Сер­деч­но-сосу­ди­стые и ауто­им­мун­ные забо­ле­ва­ния оста­ют­ся одни­ми из наи­бо­лее слож­ных про­блем для гло­баль­но­го здра­во­охра­не­ния, обу­слов­ли­вая высо­кие пока­за­те­ли смерт­но­сти, инва­ли­ди­за­ции и зна­чи­тель­ные эко­но­ми­че­ские затра­ты. Тра­ди­ци­он­ные тера­пев­ти­че­ские стра­те­гии часто направ­ле­ны на купи­ро­ва­ние симп­то­мов или замед­ле­ние про­грес­си­ро­ва­ния болез­ни, но не на вос­ста­нов­ле­ние утра­чен­ной или повре­жден­ной тка­ни. Осо­бен­но ост­ро эта про­бле­ма сто­ит в кар­дио­ло­гии, где гибель кар­дио­мио­ци­тов в резуль­та­те инфарк­та мио­кар­да при­во­дит к фор­ми­ро­ва­нию неэла­стич­но­го руб­ца, нару­ша­ю­ще­го функ­цию серд­ца и при­во­дя­ще­го к хро­ни­че­ской сер­деч­ной недостаточности.

Одним из клю­че­вых кле­точ­ных про­цес­сов, лежа­щих в осно­ве как остро­го повре­жде­ния (напри­мер, при инфарк­те), так и хро­ни­че­ских вос­па­ли­тель­ных забо­ле­ва­ний, явля­ет­ся накоп­ле­ние фраг­мен­тов повре­жден­ной ДНК в цито­плаз­ме кле­ток. Эти фраг­мен­ты высту­па­ют мощ­ны­ми про­вос­па­ли­тель­ны­ми сти­му­ла­ми, запус­кая кас­кад реак­ций, кото­рые при­во­дят к допол­ни­тель­ной гибе­ли кле­ток, фиб­ро­зу и нару­ше­нию функ­ции орга­нов. Поэто­му стра­те­гия, направ­лен­ная на свое­вре­мен­ное устра­не­ние тако­го кле­точ­но­го «мусо­ра», рас­смат­ри­ва­ет­ся как пер­спек­тив­ный путь для пре­ры­ва­ния пато­ло­ги­че­ской цепи и сти­му­ля­ции реге­не­ра­ции. Имен­но в этом направ­ле­нии рабо­та­ют иссле­до­ва­те­ли из меди­цин­ско­го цен­тра «Седарс-Синай», пред­ста­вив­шие про­то­тип пре­па­ра­та TY1. Это соеди­не­ние откры­ва­ет новый класс тера­пев­ти­че­ских аген­тов — экзо­ме­ры, создан­ные на осно­ве рас­шиф­ров­ки есте­ствен­но­го язы­ка меж­кле­точ­ной коммуникации.

Молекулярный механизм действия

От экзо­со­мы до акти­ва­ции гена TREX1

Для пони­ма­ния инно­ва­ци­он­но­сти TY1 необ­хо­ди­мо рас­смот­реть путь его созда­ния, кото­рый отра­жа­ет эво­лю­цию идей в реге­не­ра­тив­ной био­ло­гии. От кле­ток-пред­ше­ствен­ни­ков к экзо­со­мам. Более 20 лет назад науч­ная груп­па нача­ла изу­че­ние кле­ток-пред­ше­ствен­ни­ков сер­деч­ной тка­ни, обла­да­ю­щих изби­ра­тель­ной репа­ра­тив­ной актив­но­стью. Поз­же было обна­ру­же­но, что свой тера­пев­ти­че­ский эффект эти клет­ки осу­ществ­ля­ют не толь­ко при пря­мом вве­де­нии, но и дистан­ци­он­но — посред­ством выде­ле­ния мик­ро­ско­пи­че­ских вези­кул, экзо­сом. Экзо­со­мы высту­па­ют в роли есте­ствен­ных био­ло­ги­че­ских нано­кон­тей­не­ров, пере­но­ся­щих меж­ду клет­ка­ми раз­лич­ные сиг­наль­ные моле­ку­лы, вклю­чая РНК, и игра­ю­щих клю­че­вую роль в коор­ди­на­ции вос­ста­нов­ле­ния тканей.

Рас­шиф­ров­ка тера­пев­ти­че­ско­го сиг­на­ла. Сле­ду­ю­щей зада­чей стал ана­лиз моле­ку­ляр­но­го содер­жи­мо­го этих экзо­сом с целью иден­ти­фи­ка­ции актив­но­го ком­по­нен­та. Уче­ные про­ана­ли­зи­ро­ва­ли состав РНК и обна­ру­жи­ли одну моле­ку­лу, кон­цен­тра­ция кото­рой зна­чи­тель­но пре­об­ла­да­ла над осталь­ны­ми. После­ду­ю­щие экс­пе­ри­мен­ты на лабо­ра­тор­ных моде­лях инфарк­та мио­кар­да под­твер­ди­ли, что имен­но эта моле­ку­ла ответ­ствен­на за уско­рен­ное вос­ста­нов­ле­ние повре­жден­ной сер­деч­ной мыш­цы. Созда­ние син­те­ти­че­ско­го экзо­ме­ра TY1. На осно­ве этой при­род­ной моле­ку­лы была раз­ра­бо­та­на ее ста­биль­ная син­те­ти­че­ская вер­сия, полу­чив­шая назва­ние TY1. Ее созда­ние пре­сле­до­ва­ло цель вос­про­из­ве­сти тера­пев­ти­че­ский эффект в фор­ме, при­год­ной для кли­ни­че­ско­го применения.

Клю­че­вым откры­ти­ем ста­ло опре­де­ле­ние мише­ни для TY1. Пре­па­рат акти­ви­ру­ет ген TREX1, он коди­ру­ет белок, игра­ю­щий кри­ти­че­скую роль во врож­ден­ном имму­ни­те­те. В нор­ме TREX1 отве­ча­ет за «очист­ку» цито­плаз­мы клет­ки от избы­точ­ной и повре­жден­ной ДНК. При его недо­ста­точ­ной актив­но­сти фраг­мен­ты ДНК накап­ли­ва­ют­ся, вос­при­ни­ма­ясь иммун­ной систе­мой как сиг­нал опас­но­сти, ана­ло­гич­ный вирус­ной инфек­ции, что при­во­дит к раз­ви­тию хро­ни­че­ско­го вос­па­ле­ния и ауто­им­мун­ных реакций.

Эра регенеративной медицины

Терапевтические перспективы

И обла­сти применения

Бла­го­да­ря воз­дей­ствию на уни­вер­саль­ный меха­низм кле­точ­но­го повре­жде­ния, спектр потен­ци­аль­но­го при­ме­не­ния TY1 выхо­дит дале­ко за рам­ки кардиологии.

Реге­не­ра­ция после инфарк­та мио­кар­да. Это пер­вич­ное и наи­бо­лее изу­чен­ное направ­ле­ние. В экс­пе­ри­мен­таль­ных моде­лях TY1 пока­зал спо­соб­ность суще­ствен­но сокра­щать зону фиб­ро­за и улуч­шать функ­ци­о­наль­ные пара­мет­ры серд­ца после ише­ми­че­ско­го повре­жде­ния. В отли­чие от мно­гих экс­пе­ри­мен­таль­ных под­хо­дов, наце­лен­ных на сти­му­ля­цию роста новых сосу­дов или вве­де­ние ство­ло­вых кле­ток, стра­те­гия TY1 направ­ле­на на сохра­не­ние суще­ству­ю­ще­го пула кар­дио­мио­ци­тов через предот­вра­ще­ние их вто­рич­ной гибе­ли от вос­па­ле­ния и стрес­са. Это может стать осно­вой для тера­пии, направ­лен­ной на про­фи­лак­ти­ку раз­ви­тия сер­деч­ной недо­ста­точ­но­сти — одно­го из самых затрат­ных ослож­не­ний инфаркта.

Ауто­им­мун­ные забо­ле­ва­ния. Дан­ное направ­ле­ние пред­став­ля­ет­ся крайне пер­спек­тив­ным. Ряд тяже­лых ауто­им­мун­ных забо­ле­ва­ний, таких как систем­ная крас­ная вол­чан­ка (СКВ) и рев­ма­то­ид­ный арт­рит, ассо­ци­и­ро­ван с гене­ти­че­ски­ми мута­ци­я­ми или недо­ста­точ­но­стью пути TREX1. Накоп­ле­ние соб­ствен­ной ДНК в клет­ках явля­ет­ся одним из триг­ге­ров пато­ло­ги­че­ско­го иммун­но­го отве­та про­тив тка­ней орга­низ­ма. Пре­па­рат TY1, потен­ци­аль­но спо­соб­ный уси­ли­вать функ­цию это­го гена, откры­ва­ет путь к этио­троп­ной тера­пии подоб­ных состо­я­ний, воз­дей­ствуя на глу­бин­ную при­чи­ну ауто­агрес­сии, а не толь­ко на ее симптомы.

Дру­гие вос­па­ли­тель­ные и деге­не­ра­тив­ные состо­я­ния. Логич­но пред­по­ло­жить, что прин­цип уси­ле­ния кли­рен­са повре­жден­ной ДНК может быть поле­зен и при дру­гих забо­ле­ва­ни­ях, где вос­па­ле­ние и фиб­роз игра­ют клю­че­вую роль: хро­ни­че­ских забо­ле­ва­ни­ях почек, пече­ни, ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных про­цес­сах и послед­стви­ях ише­ми­че­ских инсультов.

Экс­пе­ри­мен­таль­ный пре­па­рат TY1 пред­став­ля­ет собой зна­чи­тель­ный шаг впе­ред в эво­лю­ции реге­не­ра­тив­ной меди­ци­ны. Он сим­во­ли­зи­ру­ет пере­ход от попы­ток гру­бой заме­ны погиб­ших кле­ток к тон­кой настрой­ке внут­рен­ней сре­ды повре­жден­ной тка­ни. Исполь­зуя язык соб­ствен­ной меж­кле­точ­ной ком­му­ни­ка­ции орга­низ­ма — экзо­со­маль­ные РНК — раз­ра­бот­ка наце­ле­на на фун­да­мен­таль­ный меха­низм пато­ло­гии, общий для инфарк­та, ауто­им­му­ни­те­та и, воз­мож­но, ряда дру­гих состо­я­ний. Успех этой два­дца­ти­лет­ней иссле­до­ва­тель­ской про­грам­мы под­твер­жда­ет важ­ность базо­вых науч­ных изыс­ка­ний в обла­сти кле­точ­ной био­ло­гии для созда­ния про­рыв­ных тера­пев­ти­че­ских реше­ний. В слу­чае под­твер­жде­ния без­опас­но­сти и эффек­тив­но­сти в кли­ни­че­ских испы­та­ни­ях, TY1 может не толь­ко создать новый класс лекар­ствен­ных средств, но и пере­опре­де­лить стан­дар­ты лече­ния мил­ли­о­нов паци­ен­тов по все­му миру, пред­ло­жив стра­те­гию истин­но­го вос­ста­нов­ле­ния, а не про­сто ком­пен­са­ции утра­чен­ной функции.

Tags:
,

Похожие посты