Механизмы высвобождения и стабильность тропонинов

Сер­деч­ные тро­по­ни­ны I (cTnI) и T (cTnT) явля­ют­ся бел­ка­ми сокра­ти­тель­но­го ком­плек­са кар­дио­мио­ци­тов, спе­ци­фич­ны­ми для мио­кар­да. В кар­дио­мио­ци­те тро­по­ни­ны боль­шей частью свя­за­ны с мио­фиб­рил­ла­ми (ком­плекс тропонин–тропомиозин), и лишь неболь­шая доля при­сут­ству­ет в цито­зо­ле в сво­бод­ном виде (око­ло 3–4% для cTnI и 6–8% для cTnT). При повре­жде­нии мио­кар­да суще­ству­ет несколь­ко меха­низ­мов высво­бож­де­ния тро­по­ни­нов в кро­во­ток. Клас­си­че­ски повы­ше­ние тро­по­ни­на счи­та­лось мар­ке­ром некро­за кар­дио­мио­ци­тов, одна­ко уста­нов­ле­но, что выброс воз­мо­жен и при обра­ти­мых повре­жде­ни­ях.

Основ­ные пути высво­бож­де­ния вклю­ча­ют:

  • некроз кле­ток (наи­бо­лее рас­про­стра­нён­ный меха­низм при инфарк­те мио­кар­да);
  • апо­птоз (про­грам­ми­ру­е­мая гибель кле­ток с акти­ва­ци­ей кас­паз и рас­щеп­ле­ни­ем струк­тур­ных бел­ков);
  • регу­ляр­ный кле­точ­ный тур­но­вер (физио­ло­ги­че­ская гибель и обнов­ле­ние кар­дио­мио­ци­тов в малых коли­че­ствах);
  • высво­бож­де­ние дегра­ди­ро­ван­ных фраг­мен­тов тро­по­ни­на через интакт­ную кле­точ­ную мем­бра­ну без гибе­ли клет­ки;
  • повы­шен­ную про­ни­ца­е­мость мем­бран (напри­мер, при тран­зи­тор­ной ише­мии или рас­тя­же­нии мио­кар­да);
  • актив­ную сек­ре­цию вне­кле­точ­ных вези­кул с тро­по­ни­ном.

На прак­ти­ке кон­крет­ный вклад каж­до­го из меха­низ­мов в наблю­да­е­мое повы­ше­ние тро­по­ни­на точ­но опре­де­лить невоз­мож­но. Тем не менее, острое повре­жде­ние мио­кар­да (напри­мер, ише­ми­че­ское) обыч­но свя­за­но с некро­зом кле­ток, тогда как более уме­рен­ные и хро­ни­че­ские повы­ше­ния тро­по­ни­на могут отра­жать соче­та­ние обра­ти­мых про­цес­сов.

Ста­биль­ность тро­по­ни­нов в орга­низ­ме опре­де­ля­ет­ся про­дол­жи­тель­но­стью их высво­бож­де­ния из повре­ждён­ных кле­ток и ско­ро­стью кли­рен­са из кро­во­то­ка. Ранее кли­ни­че­ски наблю­да­е­мый «пери­од полу­жиз­ни» тро­по­ни­нов оце­ни­вал­ся в 7–20 часов, одна­ко это отра­жа­ло сме­шан­ное вли­я­ние про­дол­жа­ю­ще­го­ся высво­бож­де­ния из мио­кар­да и выве­де­ния из кро­ви.

Недав­нее экс­пе­ри­мен­таль­ное иссле­до­ва­ние с помо­щью ауто-реин­фу­зии тро­по­ни­на поз­во­ли­ло изме­рить истин­ный плаз­мен­ный кли­ренс: так, меди­ан­ный пери­од полу­вы­ве­де­ния сво­бод­но­го cTnT соста­вил ~2,2 часа, а cTnI – ~4 часа.

Эти зна­че­ния на 5–16 часов коро­че преж­них оце­нок, что ука­зы­ва­ет на то, что дли­тель­ная цир­ку­ля­ция тро­по­ни­на после инфарк­та обу­слов­ле­на про­дол­жи­тель­ным высво­бож­де­ни­ем бел­ка из мио­кар­да, а не мед­лен­ным выве­де­ни­ем.

Дей­стви­тель­но, при обшир­ном инфарк­те мио­кар­да уров­ни тро­по­ни­нов оста­ют­ся повы­шен­ны­ми в тече­ние несколь­ких дней и даже недель. Напри­мер, cTnI обыч­но воз­вра­ща­ет­ся к нор­ме через ~5–7 дней, а cTnT может оста­вать­ся повы­шен­ным 10–14 дней бла­го­да­ря более дли­тель­но­му выхо­ду из зоны некро­за.

Хими­че­ская струк­ту­ра и раз­мер моле­кул так­же вли­я­ют на ста­биль­ность тро­по­ни­нов. Моле­ку­ла cTnT (≈37 кДа) круп­нее, чем cTnI (≈24 кДа), и отно­си­тель­но более устой­чи­ва в плаз­ме. Тро­по­нин I под­вер­жен про­тео­ли­зу и обра­зу­ет мно­же­ство фраг­мен­тов в кро­во­то­ке, тогда как тро­по­нин T чаще при­сут­ству­ет как целый белок или круп­ные фраг­мен­ты. В ост­рый пери­од инфарк­та боль­шая часть тро­по­ни­на I цир­ку­ли­ру­ет в виде ком­плек­са с тро­по­ни­ном C (двух­ком­по­нент­ный ком­плекс cTnI–TnC), тогда как тро­по­нин T выяв­ля­ет­ся пре­иму­ще­ствен­но в виде круп­ных фраг­мен­тов или ком­плек­сов.

В дру­гих состо­я­ни­ях (напри­мер, при физи­че­ских пере­груз­ках или хро­ни­че­ских забо­ле­ва­ни­ях) отме­че­но пре­об­ла­да­ние более мел­ких фраг­мен­тов cTnT. Эти осо­бен­но­сти ука­зы­ва­ют, что фор­мы цир­ку­ли­ру­ю­ще­го тро­по­ни­на могут раз­ли­чать­ся в зави­си­мо­сти от харак­те­ра повре­жде­ния мио­кар­да. В тео­рии, это откры­ва­ет воз­мож­ность повы­ше­ния спе­ци­фич­но­сти диа­гно­сти­ки: напри­мер, раз­ра­ба­ты­ва­ют­ся высо­ко­чув­стви­тель­ные имму­но­ана­ли­зы, наце­лен­ные на спе­ци­фи­че­ские фраг­мен­ты cTnT, харак­тер­ные имен­но для остро­го инфарк­та, что­бы отли­чать его от дру­гих при­чин тро­по­ни­не­мии.

Ана­ли­ти­че­ская ста­биль­ность тро­по­ни­нов важ­на в лабо­ра­тор­ной прак­ти­ке. cTnI счи­та­ет­ся менее ста­биль­ным in vitro: он может дегра­ди­ро­вать при ком­нат­ной тем­пе­ра­ту­ре и демон­стри­ру­ет боль­шую вари­а­бель­ность изме­ре­ний меж­ду раз­ны­ми тест-систе­ма­ми из-за отли­чий в анти­тель­ных эпи­то­пах. cTnT, напро­тив, опре­де­ля­ет­ся уни­фи­ци­ро­ван­ным ана­ли­зом (все совре­мен­ные тесты на тро­по­нин T про­из­во­дят­ся одной ком­па­ни­ей) и отно­си­тель­но сопо­ста­вим меж­ду лабо­ра­то­ри­я­ми. В образ­цах кро­ви при пра­виль­ном хра­не­нии оба мар­ке­ра оста­ют­ся ста­биль­ны­ми; одна­ко у паци­ен­тов с хро­ни­че­ски­ми забо­ле­ва­ни­я­ми наблю­да­ют­ся раз­ли­чия в фоно­вом уровне.

В част­но­сти, при хро­ни­че­ской почеч­ной недо­ста­точ­но­сти стой­кое бес­симп­том­ное повы­ше­ние тро­по­ни­на T встре­ча­ет­ся зна­чи­тель­но чаще, чем тро­по­ни­на I. Это может отра­жать либо более дли­тель­ную циркуляцию/​накопление cTnT при сни­жен­ной функ­ции почек, либо высво­бож­де­ние неболь­шой коли­че­ства тро­по­ни­на при сопут­ству­ю­щем повре­жде­нии мио­кар­да (напри­мер, гипер­тро­фия, фиб­роз) – при­чем cTnT чув­стви­тель­нее улав­ли­ва­ет эти изме­не­ния.

Таким обра­зом, хотя cTnI и cTnT явля­ют­ся сход­ны­ми по кли­ни­че­ско­му при­ме­не­нию мар­ке­ра­ми, их био­хи­ми­че­ское пове­де­ние отли­ча­ет­ся: тро­по­нин T име­ет тен­ден­цию к более широ­ко­му «фоно­во­му» повы­ше­нию при хро­ни­че­ских состо­я­ни­ях и почеч­ной недо­ста­точ­но­сти, а тро­по­нин I может более явно отра­жать острое ише­ми­че­ское повре­жде­ние. Эти раз­ли­чия сле­ду­ет учи­ты­вать при интер­пре­та­ции резуль­та­тов. В осталь­ном оба мар­ке­ра счи­та­ют­ся рав­но­знач­ны­ми по диа­гно­сти­че­ской цен­но­сти в боль­шин­стве ситу­а­ций.

Вве­де­ние высо­ко­чув­стви­тель­ных имму­но­ана­ли­зов (hs-cTn) улуч­ши­ло выяв­ле­ние мини­маль­но­го повре­жде­ния мио­кар­да, но сопро­вож­да­ет­ся сни­же­ни­ем спе­ци­фич­но­сти: даже у здо­ро­вых лиц без сер­деч­но-сосу­ди­стых забо­ле­ва­ний ~50–60% име­ют изме­ри­мый уро­вень тро­по­ни­на при исполь­зо­ва­нии hs-мето­дов. Выяв­ле­но, что даже мини­маль­ные повы­ше­ния troponin (ниже 99-го пер­цен­ти­ля, т.е. не выхо­дя­щие за пре­де­лы нор­мы) ста­ти­сти­че­ски ассо­ци­и­ро­ва­ны с нали­чи­ем фак­то­ров рис­ка (гипер­то­ния, сахар­ный диа­бет, воз­раст и др.) и суб­кли­ни­че­ски­ми изме­не­ни­я­ми серд­ца (напри­мер, воз­раст­ным фиб­ро­зом, диа­сто­ли­че­ской дис­функ­ци­ей). Более того, у здо­ро­вых людей обна­ру­же­ны суточ­ные коле­ба­ния уров­ня hs-cTnT: утром кон­цен­тра­ция несколь­ко выше, чем вече­ром. Эти дан­ные под­твер­жда­ют, что тро­по­нин – чув­стви­тель­ный инди­ка­тор повре­жде­ния кар­дио­мио­ци­тов любой этио­ло­гии, и его интер­пре­та­ция тре­бу­ет уче­та кли­ни­че­ско­го кон­тек­ста.

Сравнительная характеристика тропонинов I и T

Для нагляд­но­го сопо­став­ле­ния клю­че­вых свойств cTnI и cTnT при­ве­дём срав­ни­тель­ную таб­ли­цу:

Харак­те­ри­сти­ка

cTnI (сер­деч­ный тро­по­нин I)

cTnT (сер­деч­ный тро­по­нин T)

Мол. мас­са и струк­ту­ра

~24 кДа; кис­лый белок, три изо­фор­мы гена (кар­дио­спе­ци­фи­че­ская – TNNI3). В кро­ви при­сут­ству­ет сво­бод­ный cTnI и в ком­плек­се с TnC.

~37 кДа; бази­че­ский белок, две изо­фор­мы (кар­дио­спе­ци­фич­ная – TNNT2). В кро­ви обна­ру­жи­ва­ет­ся как сво­бод­ный cTnT, в соста­ве трой­но­го ком­плек­са TnI–TnT–TnC или круп­ных фраг­мен­тов.

Цито­золь­ный пул

~3–5% от обще­го содер­жа­ния нахо­дит­ся в цито­плаз­ме (не свя­зан­ный с сар­ко­ме­ра­ми).

~6–8% содер­жит­ся в цито­зо­ле (боль­шая доля сво­бод­но­го тро­по­ни­на).

Вре­мя появ­ле­ния при остром ИМ

3–4 часа от нача­ла ише­мии (hs-cTnI может выяв­лять­ся уже через 2–3 ч). Пик кон­цен­тра­ции обыч­но через 12–24 ч.

4–6 часов от нача­ла ише­мии (hs-cTnT часто поло­жи­те­лен к 3–4 ч). Пико­вые зна­че­ния в сред­нем через 12–24 ч от инфарк­та.

Дли­тель­ность повы­ше­ния

5–7 дней (при круп­ном ИМ). Быст­рее воз­вра­ща­ет­ся к нор­ме за счёт мень­ше­го про­дол­жа­ю­ще­го­ся высво­бож­де­ния.

10–14 дней (при круп­ном ИМ). Может оста­вать­ся доль­ше повы­шен­ным, отра­жая про­дол­жи­тель­ный выход из некро­ти­че­ской тка­ни.

Плаз­мен­ный кли­ренс

Пери­од полу­вы­ве­де­ния ~4 часа (по дан­ным выде­лен­но­го кли­рен­са)​. Выво­дит­ся пре­иму­ще­ствен­но поч­ка­ми и рети­ку­ло­эн­до­те­ли­аль­ной систе­мой, воз­мож­но мед­лен­нее из-за свя­зы­ва­ния в ком­плек­сы.

Пери­од полу­вы­ве­де­ния ~2 часа. Быст­рее филь­тру­ет­ся поч­ка­ми (даже несмот­ря на боль­ший раз­мер). Хро­ни­че­ская почеч­ная недо­ста­точ­ность при­во­дит к накоп­ле­нию cTnT (часто повы­шен фон).

Ана­ли­ти­че­ские осо­бен­но­сти

Мно­же­ство ком­мер­че­ских ана­ли­зов (Abbott, Siemens и др.), воз­мож­ны рас­хож­де­ния меж­ду мето­да­ми. Менее ста­би­лен в про­бе (про­тео­лиз). Ино­гда обра­зу­ет мак­ро­ком­плек­сы с анти­те­ла­ми (ред­ко, но может давать лож­но­по­вы­шен­ные стой­кие зна­че­ния).

Один про­из­во­ди­тель ана­ли­за (Roche), резуль­та­ты стан­дар­ти­зо­ва­ны меж­ду лабо­ра­то­ри­я­ми. Ста­биль­нее in vitro. Воз­мож­на экс­прес­сия феталь­ной изо­фор­мы в ске­лет­ных мыш­цах при тяжё­лых мио­па­ти­ях, что может вли­ять на спе­ци­фич­ность.

Диа­гно­сти­че­ская чув­стви­тель­ность

Высо­кая: выяв­ля­ет повре­жде­ние мио­кар­да любо­го гене­за. Hs-cTnI может силь­нее реа­ги­ро­вать на ост­рый ише­ми­че­ский некроз. Менее часто повы­шен при хро­ни­че­ских неише­ми­че­ских состо­я­ни­ях, что может быть пре­иму­ще­ством в спе­ци­фич­но­сти.

Высо­кая: столь же чув­стви­те­лен к повре­жде­нию. Hs-cTnT чаще повы­ша­ет­ся при сопут­ству­ю­щих забо­ле­ва­ни­ях (ХСН, ХБП и др.)​, то есть чув­стви­те­лен к любо­му повре­жде­нию мио­кар­да, но это сни­жа­ет спе­ци­фич­ность к остро­му ИМ.

Диа­гно­сти­че­ская спе­ци­фич­ность

Оба мар­ке­ра кар­дио­спе­ци­фич­ны – изо­фор­мы, при­сут­ству­ю­щие толь­ко в сер­деч­ной мыш­це (у взрос­лых). cTnI не экс­прес­си­ру­ет­ся в ске­лет­ных мыш­цах, поэто­му его повы­ше­ние все­гда ука­зы­ва­ет на повре­жде­ние мио­кар­да.

Кар­дио­спе­ци­фи­че­ская изо­фор­ма cTnT син­те­зи­ру­ет­ся толь­ко в мио­кар­де, но сле­до­вые коли­че­ства тро­по­ни­на T могут выяв­лять­ся при неко­то­рых мышеч­ных забо­ле­ва­ни­ях (за счёт реак­ти­ва­ции гена или пере­крёст­ной реак­ции анти­тел). В целом, тро­по­нин T так­же спе­ци­фи­чен для мио­кар­диаль­ной трав­мы.

Кли­ни­че­ские ассо­ци­а­ции

Боль­ше кор­ре­ли­ру­ет с ише­ми­че­ской этио­ло­ги­ей повре­жде­ния, ост­ры­ми коро­нар­ны­ми собы­ти­я­ми. Напри­мер, при коро­нар­ных син­дро­мах неред­ко наблю­да­ют­ся более высо­кие пико­вые уров­ни cTnI.

Тес­нее свя­зан с общей тяже­стью состо­я­ния, комор­бид­но­стью и дол­го­вре­мен­ным про­гно­зом. Часто уме­рен­но повы­шен при хро­ни­че­ской ХСН, фиб­рил­ля­ции пред­сер­дий, у паци­ен­тов с ХБП без остро­го ИМ.

При­ме­ча­ние: раз­ли­чия меж­ду cTnI и cTnT не вли­я­ют на их базо­вую роль как глав­ных мар­ке­ров некро­за мио­кар­да. Выбор кон­крет­но­го тро­по­ни­на в кли­ни­че­ской прак­ти­ке чаще дик­ту­ет­ся прак­ти­кой при­ме­не­ния и доступ­но­стью ана­ли­за в лабо­ра­то­рии. Одна­ко пони­ма­ние нюан­сов высво­бож­де­ния и эли­ми­на­ции этих изо­форм помо­га­ет более точ­но интер­пре­ти­ро­вать резуль­та­ты в слож­ных слу­ча­ях (напри­мер, при сопут­ству­ю­щей почеч­ной недо­ста­точ­но­сти, мио­па­ти­ях или имму­но­опо­сре­до­ван­ных повре­жде­ни­ях).

Показания к определению cTnI и cTnT

В раз­лич­ных кли­ни­че­ских ситу­а­ци­ях

Опре­де­ле­ние сер­деч­ных тро­по­ни­нов вошло в стан­дар­ты диа­гно­сти­ки и мони­то­рин­га при мно­гих сер­деч­но-сосу­ди­стых забо­ле­ва­ни­ях. Ниже рас­смот­ре­ны клю­че­вые кли­ни­че­ские сце­на­рии, в кото­рых пока­за­но изме­ре­ние cTnI/​cTnT, и роль тро­по­ни­нов в веде­нии паци­ен­тов.

Ост­рый инфаркт мио­кар­да (STEMI и NSTEMI)

Инфаркт мио­кар­да (ИМ) – основ­ное состо­я­ние, при кото­ром изме­ре­ние тро­по­ни­нов явля­ет­ся обя­за­тель­ным. Соглас­но Чет­вёр­то­му уни­вер­саль­но­му опре­де­ле­нию ИМ (2018 г.), диа­гноз инфарк­та уста­нав­ли­ва­ет­ся при обна­ру­же­нии повы­ше­ния тро­по­ни­на с дина­ми­кой (рост или спад) и кли­ни­че­ских при­зна­ках ише­мии мио­кар­да.

Тро­по­нин – био­мар­кер выбо­ра для выяв­ле­ния повре­жде­ния мио­кар­да при подо­зре­нии на ост­рый коро­нар­ный син­дром (ОКС).

В прак­ти­ке ост­рый ИМ делит­ся на ИМ с подъ­ёмом сег­мен­та ST (STEMI) и без подъ­ёма ST (NSTEMI). При STEMI диа­гноз обыч­но оче­ви­ден по ЭКГ (зна­чи­мый подъ­ём ST), и репер­фу­зи­он­ная тера­пия (тром­бо­ли­зис или чрез­кож­ное вме­ша­тель­ство) осу­ществ­ля­ет­ся неза­мед­ли­тель­но, не дожи­да­ясь ана­ли­за тро­по­ни­на.

Тем не менее, тро­по­нин изме­ря­ет­ся у таких паци­ен­тов при поступ­ле­нии и в дина­ми­ке, посколь­ку его уро­вень поз­во­ля­ет под­твер­дить некроз мио­кар­да и оце­нить обшир­ность инфарк­та. Уро­вень тро­по­ни­на кор­ре­ли­ру­ет с раз­ме­ра­ми инфарк­та и риском ослож­не­ний: очень высо­кие пики cTnT/​cTnI могут ука­зы­вать на транс­му­раль­ный инфаркт боль­шо­го объ­ё­ма, что важ­но для про­гно­за.

При NSTEMI (инфаркт без подъ­ёма ST) тро­по­нин игра­ет реша­ю­щую роль в диа­гно­сти­ке. У паци­ен­тов с кли­ни­че­ской кар­ти­ной ОКС без диа­гно­сти­че­ских изме­не­ний ЭКГ имен­но обна­ру­же­ние повы­ше­ния hs-cTn выше 99-го пер­цен­ти­ля (URL – верх­ней рефе­ренсной гра­ни­цы) поз­во­ля­ет под­твер­дить инфаркт. Высо­ко­чув­стви­тель­ные тесты поз­во­ля­ют выявить NSTEMI на самых ран­них эта­пах – во мно­гих слу­ча­ях уже через 2–3 часа от нача­ла боле­во­го син­дро­ма. Совре­мен­ные уско­рен­ные алго­рит­мы диа­гно­сти­ки ОКС (напри­мер, 0/1-часо­вой про­то­кол, реко­мен­до­ван­ный ESC) опи­ра­ют­ся на началь­ный уро­вень тро­по­ни­на и его изме­не­ние через 1 час для быст­ро­го «пра­ви­ла-аута» (исклю­че­ния) или «пра­ви­ла-ина» инфарк­та. Нега­тив­ный резуль­тат hs-cTn (ниже поро­го­во­го уров­ня) с высо­кой веро­ят­но­стью исклю­ча­ет ост­рый инфаркт 

бла­го­да­ря высо­ко­му нега­тив­но­му про­гно­сти­че­ско­му зна­че­нию это­го теста. С дру­гой сто­ро­ны, уме­рен­ное повы­ше­ние тро­по­ни­на тре­бу­ет диф­фе­рен­ци­ров­ки при­чи­ны: ост­рый инфаркт (типа I, тром­бо­ти­че­ский) обыч­но сопро­вож­да­ет­ся нарастающей/​падающей дина­ми­кой уров­ней, тогда как при хро­ни­че­ском повре­жде­нии (т.н. «мио­кар­диаль­ная трав­ма» без острой ише­мии) тро­по­нин оста­ёт­ся отно­си­тель­но ста­биль­но повы­шен­ным. Таким обра­зом, роль тро­по­ни­нов при ОКС – под­твер­жде­ние повре­жде­ния мио­кар­да и диф­фе­рен­ци­а­ция инфарк­та от дру­гих состо­я­ний. Их изме­ре­ние пока­за­но всем боль­ным с подо­зре­ни­ем на ОКС, при­чём пред­по­чти­тель­ны высо­ко­чув­стви­тель­ные мето­ди­ки.

Важ­ным аспек­том явля­ет­ся коли­че­ствен­ная интер­пре­та­ция уров­ня тро­по­ни­на при подо­зре­нии на инфаркт. Очень высо­кие кон­цен­тра­ции (напри­мер, более 5-крат­но­го пре­вы­ше­ния 99-го пер­цен­ти­ля) име­ют >90% поло­жи­тель­ное про­гно­сти­че­ское зна­че­ние в поль­зу остро­го инфарк­та типа I. Напро­тив, погра­нич­ные повы­ше­ния (до ~2–3×URL) встре­ча­ют­ся и при дру­гих состо­я­ни­ях, поэто­му в этих слу­ча­ях диа­гноз инфарк­та тре­бу­ет осо­бен­но тща­тель­но­го ана­ли­за кли­ни­ки и ЭКГ. 

Тро­по­ни­ны так­же исполь­зу­ют­ся для опре­де­ле­ния типа инфарк­та: при инфарк­те типа II (дис­ба­ланс потреб­но­сти и достав­ки кис­ло­ро­да, напри­мер, при тахи­а­рит­мии, ане­мии, гипо­то­нии) тро­по­нин так­же повы­ша­ет­ся, но лече­ние направ­ле­но не на тромб в коро­нар­ной арте­рии, а на устра­не­ние вызы­ва­ю­щей при­чи­ны.

Хро­ни­че­ская сер­деч­ная недо­ста­точ­ность (ХСН)

У паци­ен­тов с хро­ни­че­ской сер­деч­ной недо­ста­точ­но­стью изме­ре­ние высо­ко­чув­стви­тель­но­го тро­по­ни­на может дать цен­ную про­гно­сти­че­скую инфор­ма­цию. Хотя в диа­гно­сти­ке самой ХСН тро­по­ни­ны не игра­ют такой клю­че­вой роли, как натрий­у­ре­ти­че­ские пеп­ти­ды, их повы­ше­ние отра­жа­ет сте­пень посто­ян­но­го повре­жде­ния кар­дио­мио­ци­тов вслед­ствие пере­груз­ки дав­ле­ни­ем, объ­е­мом и ней­ро­гу­мо­раль­ной акти­ва­ции. По дан­ным иссле­до­ва­ний, око­ло 10–30% паци­ен­тов с ста­биль­ной ХСН име­ют хро­ни­че­ски повы­шен­ный уро­вень cTn (выше нор­мы), при деком­пен­са­ции часто­та повы­ше­ний дости­га­ет >50%. Даже мини­маль­ное пре­вы­ше­ние 99-го пер­цен­ти­ля у боль­но­го ХСН ассо­ци­и­ро­ва­но с более высо­ким риском небла­го­при­ят­ных исхо­дов, отра­жая актив­ный про­цесс гибе­ли кар­дио­мио­ци­тов и про­грес­си­ро­ва­ние забо­ле­ва­ния.

Мета-ана­ли­зы и про­спек­тив­ные наблю­де­ния неод­но­крат­но под­твер­жда­ли, что тро­по­нин явля­ет­ся мощ­ным неза­ви­си­мым пре­дик­то­ром про­гно­за при ХСН. Так, в одном круп­ном иссле­до­ва­нии более 1100 паци­ен­тов, гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных по пово­ду острой деком­пен­си­ро­ван­ной ХСН, наблю­да­лись в тече­ние ~5 лет: у боль­ных с посто­ян­но повы­шен­ным hs-cTnT (в тече­ние гос­пи­та­ли­за­ции и в после­ду­ю­щие 12 меся­цев) сум­мар­ный риск смер­ти был до 4 раз выше, чем у паци­ен­тов без повы­ше­ния. При­чём не толь­ко еди­нич­ное изме­ре­ние, но и куму­ля­тив­ная экс­по­зи­ция тро­по­ни­на во вре­ме­ни (пло­щадь под кри­вой кон­цен­тра­ции за несколь­ко меся­цев) име­ла зна­чи­мую связь с выжи­ва­е­мо­стью. Эти дан­ные обос­но­вы­ва­ют прак­ти­ку пери­о­ди­че­ско­го кон­тро­ля hs-cTn у паци­ен­тов с ХСН для стра­ти­фи­ка­ции рис­ка.

В кли­ни­ке у паци­ен­тов с ХСН тро­по­нин повы­ша­ет­ся при эпи­зо­дах острой деком­пен­са­ции, мио­кар­диаль­ных стрес­со­рах (напри­мер, тяжё­лая тахи­кар­дия, гипо­тен­зия) и сопут­ству­ю­щих ост­рых коро­нар­ных собы­ти­ях. Поэто­му пока­за­ни­я­ми к опре­де­ле­нию тро­по­ни­на при ХСН явля­ют­ся: воз­ник­но­ве­ние остро­го ухуд­ше­ния состо­я­ния (для исклю­че­ния инфарк­та или мио­кар­ди­та как при­чи­ны деком­пен­са­ции), а так­же хро­ни­че­ский мони­то­ринг у тяже­лых паци­ен­тов для оцен­ки рис­ка. 

Повы­ше­ние hs-cTnT даже в ста­биль­ной фазе ХСН может побу­дить вра­ча интен­си­фи­ци­ро­вать тера­пию (напри­мер, доба­вить пре­па­ра­ты, сни­жа­ю­щие нагруз­ку на серд­це) вви­ду небла­го­при­ят­но­го про­гно­сти­че­ско­го зна­че­ния. Сле­ду­ет пом­нить, что у боль­ных ХСН тро­по­нин обыч­но не дости­га­ет столь высо­ких зна­че­ний, как при инфарк­те – чаще это уме­рен­ные повы­ше­ния (в пре­де­лах 1–2×URL), но их устой­чи­вость во вре­ме­ни насто­ра­жи­ва­ет.

Мио­кар­дит

Мио­кар­дит – вос­па­ли­тель­ное пора­же­ние сер­деч­ной мыш­цы, часто сопро­вож­да­ет­ся повре­жде­ни­ем и гибе­лью кар­дио­мио­ци­тов. Поэто­му у зна­чи­тель­ной части паци­ен­тов с ост­рым мио­кар­ди­том выяв­ля­ет­ся повы­ше­ние тро­по­ни­на в кро­ви. Уров­ни cTnI/​cTnT при мио­кар­ди­те могут варьи­ро­вать от уме­рен­ных до весь­ма высо­ких, ино­гда ими­ти­руя кар­ти­ну инфарк­та мио­кар­да. Тро­по­нин вклю­чён в диа­гно­сти­че­ские кри­те­рии мио­кар­ди­та как один из под­твер­жда­ю­щих при­зна­ков повре­жде­ния мио­кар­да (наря­ду с харак­тер­ны­ми изме­не­ни­я­ми 

ЭКГ, дан­ны­ми Эхо­КГ и МРТ). В кли­ни­че­ской прак­ти­ке при подо­зре­нии на мио­кар­дит все­гда пока­за­но опре­де­ле­ние тро­по­ни­на, что­бы оце­нить сте­пень повре­жде­ния серд­ца. Зна­чи­тель­ное повы­ше­ние тро­по­ни­на кор­ре­ли­ру­ет с более тяжё­лым тече­ни­ем мио­кар­ди­та и боль­шим объ­ё­мом вос­па­ле­ния по дан­ным МРТ. Напри­мер, у детей с мио­кар­ди­том после COVID-вак­ци­на­ции более высо­кие началь­ные уров­ни тро­по­ни­на ассо­ци­и­ро­ва­ны с боль­шим чис­лом оста­точ­ных руб­цо­вых изме­не­ний на МРТ через 3–6 меся­цев, что ука­зы­ва­ет на про­гно­сти­че­скую цен­ность мар­ке­ра.

Хотя тро­по­нин не поз­во­ля­ет этио­ло­ги­че­ски раз­ли­чить мио­кар­дит и инфаркт (в обо­их слу­ча­ях он повы­шен), неко­то­рые нюан­сы помо­га­ют в диф­фе­рен­ци­а­ции. При мио­кар­ди­те обыч­но отсут­ству­ет харак­тер­ная дина­ми­ка «подъ­ём-паде­ние» как при инфарк­те: тро­по­нин может оста­вать­ся на одном уровне дли­тель­но, если про­дол­жа­ет­ся вос­па­ле­ние. Кро­ме того, при вирус­ных мио­кар­ди­тах часто наблю­да­ют­ся сопут­ству­ю­щие повы­ше­ния мар­ке­ров вос­па­ле­ния (С-реак­тив­но­го бел­ка, лей­ко­ци­тов) и нет типич­ных ише­ми­че­ских изме­не­ний ЭКГ, что вку­пе с поло­жи­тель­ным тро­по­ни­ном направ­ля­ет к диа­гно­зу мио­кар­ди­та.

Инте­рес­ной кли­ни­че­ской ситу­а­ци­ей явля­ет­ся мио­кар­дит, свя­зан­ный с имму­но­те­ра­пи­ей рака – мио­кар­дит на фоне инги­би­то­ров кон­троль­ных точек имму­ни­те­та (ICI). Для ран­не­го выяв­ле­ния это­го ослож­не­ния онко­ло­ги­че­ским паци­ен­там часто кон­тро­ли­ру­ют тро­по­нин пла­но­во во вре­мя тера­пии. И здесь про­яв­ля­ет­ся отли­чие меж­ду cTnI и cTnT: по дан­ным недав­них наблю­де­ний, пред­по­чти­тель­нее исполь­зо­вать cTnI, посколь­ку у паци­ен­тов на иммун­ной тера­пии неред­ко раз­ви­ва­ет­ся соче­тан­ное вос­па­ле­ние ске­лет­ных мышц (мио­зит), при кото­ром тро­по­нин T может повы­шать­ся без вовле­че­ния серд­ца. Ины­ми сло­ва­ми, при подо­зре­нии на ICI-мио­кар­дит повы­ше­ние cTnT сле­ду­ет интер­пре­ти­ро­вать с осто­рож­но­стью – оно может отра­жать пора­же­ние ске­лет­ной муску­ла­ту­ры (мио­зит), тогда как cTnI более спе­ци­фи­чен для пора­же­ния мио­кар­да в дан­ном кон­тек­сте. Прак­ти­че­ские реко­мен­да­ции Меж­ду­на­род­но­го обще­ства кар­дио­он­ко­ло­гии ука­зы­ва­ют, что новое повы­ше­ние

тро­по­ни­на у паци­ен­та, полу­ча­ю­ще­го инги­би­то­ры иммун­ных кон­троль­ных точек, при отсут­ствии дру­гих при­чин рас­це­ни­ва­ет­ся как диа­гно­сти­че­ский кри­те­рий иммун­но­го мио­кар­ди­та. Если при этом исполь­зо­вал­ся cTnT, реко­мен­ду­ет­ся под­твер­дить резуль­тат с помо­щью cTnI для исклю­че­ния «лож­но­го» повы­ше­ния из-за мио­зи­та.

Таким обра­зом, при мио­кар­ди­те тро­по­ни­ны слу­жат мар­ке­ром повре­жде­ния мио­кар­да и исполь­зу­ют­ся для оцен­ки тяже­сти и мони­то­рин­га. Их опре­де­ле­ние пока­за­но при любой подо­зре­нии на мио­кар­дит (вирус­ный, ауто­им­мун­ный, ток­си­че­ский) и при наблю­де­нии паци­ен­тов в ост­рый пери­од. Высо­кие уров­ни тро­по­ни­на могут ука­зы­вать на высо­кий риск раз­ви­тия острой сер­деч­ной недо­ста­точ­но­сти и необ­хо­ди­мо­сти более интен­сив­ной тера­пии (напри­мер, имму­но­су­прес­сии).

Повре­жде­ние мио­кар­да при COVID-19

Пан­де­мия COVID-19 обра­ти­ла вни­ма­ние на тро­по­нин как на инди­ка­тор сер­деч­но­го повре­жде­ния у паци­ен­тов с тяже­лой инфек­ци­ей SARS-CoV-2. Повы­ше­ние тро­по­ни­на при COVID-19 реги­стри­ру­ет­ся при­мер­но у 20–30% гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных паци­ен­тов и ассо­ци­и­ру­ет­ся с небла­го­при­ят­ным исхо­дом. Мета-ана­лиз 12 262 паци­ен­тов пока­зал, что нали­чие тро­по­ни­на выше 99-го пер­цен­ти­ля уве­ли­чи­ва­ет отно­си­тель­ный риск гос­пи­таль­ной леталь­но­сти почти в 5 раз (OR≈4,75). 

Поэто­му тро­по­нин стал при­ме­нять­ся для стра­ти­фи­ка­ции рис­ка у боль­ных COVID-19: его пла­но­вое изме­ре­ние при поступ­ле­нии помо­га­ет выявить лиц с высо­ким риском ослож­не­ний (таким паци­ен­там тре­бу­ет­ся более при­сталь­ное наблю­де­ние, воз­мож­но лече­ние в отде­ле­нии интен­сив­ной тера­пии).

Меха­низ­мы повре­жде­ния мио­кар­да при COVID-19 мно­го­фак­тор­ные. Пря­мое вирус­ное пора­же­ние серд­ца встре­ча­ет­ся отно­си­тель­но ред­ко – истин­ный вирус-ассо­ци­и­ро­ван­ный мио­кар­дит под­твер­жда­ет­ся толь­ко у неболь­шой доли слу­ча­ев.

Одна­ко SARS-CoV-2 может вызы­вать эндо­те­ли­аль­ное вос­па­ле­ние и тром­боз мел­ких сосу­дов серд­ца, что при­во­дит к мик­ро­ин­фарк­там. Кро­ме того, на мио­кард вли­я­ют кос­вен­ные эффек­ты тяжё­лой инфек­ции: гипо­ксия при пора­же­нии лёг­ких, систем­ный вос­па­ли­тель­ный ответ (цито­ки­но­вый шторм), дегид­ра­та­ция и гипо­тен­зия, кото­рые вызы­ва­ют дис­ба­ланс меж­ду потреб­но­стью и достав­кой кис­ло­ро­да к мио­кар­ду (ана­лог инфарк­та типа II). Часты­ми ослож­не­ни­я­ми COVID-19 явля­ют­ся тром­бо­эм­бо­лия лёгоч­ной арте­рии, ост­рый респи­ра­тор­ный дис­тресс-син­дром и тяжё­лая арит­мия – все они могут спо­соб­ство­вать повре­жде­нию серд­ца и повы­ше­нию тро­по­ни­на. В ито­ге, у тяжё­лых боль­ных COVID повы­ше­ние тро­по­ни­на неред­ко отра­жа­ет не ост­рый инфаркт, а общее тяжё­лое состо­я­ние и рас­про­стра­нён­ное повре­жде­ние серд­ца (ост­рая мик­ро­со­су­ди­стая и гипо­кси­че­ская трав­ма мио­кар­да).

Несмот­ря на это, про­гно­сти­че­ская зна­чи­мость тро­по­ни­на при COVID-19 очень высо­ка: даже неболь­шое пре­вы­ше­ние нор­мы зна­чи­тель­но ухуд­ша­ет крат­ко­сроч­ный про­гноз. Паци­ен­ты с повы­шен­ным тро­по­ни­ном тре­бу­ют более агрес­сив­но­го наблю­де­ния и лече­ния ослож­не­ний. В неко­то­рых слу­ча­ях повы­ше­ние тро­по­ни­на при COVID-19 свя­за­но с клас­си­че­ским инфарк­том мио­кар­да (вызван­ным, напри­мер, стрес­сом или тром­бо­зом на фоне инфек­ции); тогда таких паци­ен­тов ведут по про­то­ко­лам ОКС, вклю­чая инва­зив­ное вме­ша­тель­ство при пока­за­ни­ях. Поэто­му в диф­фе­рен­ци­аль­ной диа­гно­сти­ке у COVID-поло­жи­тель­ных паци­ен­тов с тро­по­ни­ном учи­ты­ва­ют кон­текст: типич­ные симп­то­мы сте­но­кар­дии, оча­го­вые изме­не­ния ЭКГ или эхо­кар­дио­гра­фии могут ука­зы­вать 

на истин­ный инфаркт, тогда как диф­фуз­ное пора­же­ние без локаль­ных при­зна­ков ише­мии ско­рее свя­за­но с мио­кар­диаль­ным повре­жде­ни­ем дру­го­го гене­за.

На осно­ва­нии накоп­лен­ных дан­ных, в кли­ни­че­ских реко­мен­да­ци­ях по COVID-19 вклю­че­но изме­ре­ние тро­по­ни­на при поступ­ле­нии у паци­ен­тов сред­ней и тяже­лой сте­пе­ни, а так­же дина­ми­че­ски при ухуд­ше­нии состо­я­ния. Тро­по­нин помо­га­ет решить вопрос о пере­во­де паци­ен­та в пала­ту интен­сив­ной тера­пии и о необ­хо­ди­мо­сти углуб­лён­но­го 

кар­дио­ло­ги­че­ско­го обсле­до­ва­ния (напри­мер, Эхо­КГ, МРТ серд­ца) после выздо­ров­ле­ния. Отда­лён­ные наблю­де­ния пока­зы­ва­ют, что у пере­бо­лев­ших COVID-19 с подъ­ёмом тро­по­ни­на чаще выяв­ля­ют­ся струк­тур­ные изме­не­ния серд­ца (руб­цы, сни­же­ние гло­баль­ной сокра­ти­мо­сти) при обсле­до­ва­нии через несколь­ко меся­цев. Это под­чёр­ки­ва­ет, что тро­по­нин не толь­ко мар­кер про­гно­за, но и отра­же­ние реаль­но­го повре­жде­ния мио­кар­да, тре­бу­ю­ще­го после­ду­ю­ще­го вни­ма­ния.

Дру­гие кли­ни­че­ские ситу­а­ции

Поми­мо выше­пе­ре­чис­лен­но­го, суще­ству­ют и дру­гие нозо­ло­гии, при кото­рых тро­по­ни­ны при­ме­ня­ют­ся в диа­гно­сти­ке и мони­то­рин­ге:

  • Тром­бо­эм­бо­лия лёгоч­ной арте­рии (ТЭЛА): при мас­сив­ной ТЭЛА ост­ро нагру­жа­ет­ся пра­вый желу­до­чек, что может при­ве­сти к некро­зу его воло­кон.

Повы­ше­ние тро­по­ни­на (осо­бен­но T) отме­ча­ет­ся при­мер­но у 30–50% боль­ных ТЭЛА и свя­за­но с более тяжё­лым тече­ни­ем. Поэто­му у паци­ен­тов с под­твер­ждён­ной ТЭЛА уро­вень тро­по­ни­на слу­жит про­гно­сти­че­ским мар­ке­ром: его повы­ше­ние выде­ля­ет груп­пу высо­ко­го рис­ка, кото­рым пока­за­на агрес­сив­ная тера­пия (тром­бо­ли­зис).

  • Тахи­а­рит­мии (напри­мер, фиб­рил­ля­ция пред­сер­дий с высо­кой ЧСС): дли­тель­ная выра­жен­ная тахи­кар­дия может вызы­вать повы­ше­ние тро­по­ни­на из-за отно­си­тель­ной ише­мии (меха­низм «demand ischemia»).

После купи­ро­ва­ния арит­мии тро­по­нин обыч­но нор­ма­ли­зу­ет­ся за 1–2 дня. Изме­ре­ние тро­по­ни­на помо­га­ет выявить паци­ен­тов с тахи­а­рит­ми­ей, у кото­рых, воз­мож­но, про­изо­шёл сопут­ству­ю­щий инфаркт (при очень высо­ких зна­че­ни­ях) либо стра­да­ет мио­кард (уме­рен­ный рост, что дик­ту­ет необ­хо­ди­мость кон­тро­ля ЧСС).

  • Кар­дио­ток­сич­ность химио­те­ра­пии: поми­мо иммун­ных пре­па­ра­тов, и клас­си­че­ские химио­пре­па­ра­ты (антра­цик­ли­ны, высо­кие дозы цик­ло­фос­фа­ми­да и др.) могут повре­ждать мио­кард.

Иссле­до­ва­ния в онко­ло­гии пока­за­ли, что ран­нее появ­ле­ние тро­по­ни­на в кро­ви при кур­се химио­те­ра­пии пред­ска­зы­ва­ет раз­ви­тие после­ду­ю­щей сер­деч­ной недо­ста­точ­но­сти. Поэто­му в неко­то­рых схе­мах мони­то­рин­га кон­тро­ли­ру­ют cTnI/​cTnT у паци­ен­тов, полу­ча­ю­щих потен­ци­аль­но кар­дио­ток­сич­ную химио­те­ра­пию. 

Стой­кое повы­ше­ние тро­по­ни­на по окон­ча­нии кур­са явля­ет­ся осно­ва­ни­ем для пре­вен­тив­но­го назна­че­ния кар­дио­про­тек­тив­ных средств (напри­мер, инги­би­то­ров АПФ).

  • Тяжё­лые хро­ни­че­ские забо­ле­ва­ния без пер­вич­ной пато­ло­гии серд­ца: поми­мо ХСН и ХБП, о кото­рых упо­ми­на­лось, тро­по­нин может хро­ни­че­ски повы­шать­ся при тяже­лой хро­ни­че­ской обструк­тив­ной болез­ни лёг­ких, легоч­ной гипер­тен­зии, ами­ло­и­до­зе серд­ца, а так­же у кри­ти­че­ски боль­ных в реани­ма­ции (сеп­сис, поли­ор­ган­ная недо­ста­точ­ность).

В этих слу­ча­ях тро­по­нин явля­ет­ся мар­ке­ром тяже­сти состо­я­ния и небла­го­при­ят­но­го про­гно­за, даже если нет остро­го инфарк­та. Его опре­де­ле­ние реко­мен­ду­ет­ся для стра­ти­фи­ка­ции рис­ка в отде­ле­ни­ях интен­сив­ной тера­пии. Напри­мер, у паци­ен­тов без явной ише­ми­че­ской болез­ни, нахо­дя­щих­ся в ОРИТ, сама по себе тро­по­ни­не­мия ассо­ци­и­ру­ет­ся с повы­ше­ни­ем леталь­но­сти и тре­бу­ет более тща­тель­но­го наблю­де­ния и поис­ка при­чин (мио­кар­диаль­ная дис­функ­ция, гипо­пер­фу­зия и др.).

В целом, пока­за­ния к изме­ре­нию тро­по­ни­нов охва­ты­ва­ют любую ситу­а­цию, где подо­зре­ва­ет­ся повре­жде­ние сер­деч­ной мыш­цы – ише­ми­че­ское или неише­ми­че­ское. Уни­вер­саль­ность и высо­кая чув­стви­тель­ность этих мар­ке­ров сде­ла­ли их неотъ­ем­ле­мой частью алго­рит­мов диа­гно­сти­ки в кар­дио­ло­гии и интен­сив­ной тера­пии. Одна­ко высо­кая чув­стви­тель­ность обу­слов­ли­ва­ет и широ­кий спектр диф­фе­рен­ци­аль­но­го диа­гно­за при обна­ру­же­нии повы­шен­но­го тро­по­ни­на. Кли­ни­цист дол­жен интер­пре­ти­ро­вать резуль­та­ты в кон­тек­сте: тро­по­нин под­твер­жда­ет факт повре­жде­ния мио­кар­да, но при­чи­ну сле­ду­ет уста­нав­ли­вать на осно­ва­нии всех дан­ных (симп­то­мы, ЭКГ, визу­а­ли­за­ция, сопут­ству­ю­щие болез­ни).

Гипотезы и перспективы будущих исследований

Высо­ко­чув­стви­тель­ные тро­по­ни­ны уже суще­ствен­но изме­ни­ли кли­ни­че­скую прак­ти­ку, одна­ко иссле­до­ва­ния про­дол­жа­ют­ся в направ­ле­нии ещё более ран­не­го и точ­но­го выяв­ле­ния повре­жде­ния серд­ца. Одно из пер­спек­тив­ных направ­ле­ний – созда­ние уль­тра­чув­стви­тель­ных мето­дов, спо­соб­ных обна­ру­жи­вать тро­по­нин в нг/​л и пг/​мл диа­па­зоне за счи­тан­ные мину­ты. Появ­ля­ют­ся про­то­ти­пы пор­та­тив­ных био­сен­со­ров: напри­мер, сооб­ща­ет­ся о раз­ра­бот­ке бумаж­ных экс­пресс-тестов с вер­ти­каль­ной про­точ­ной имму­но­хи­ми­ей, поз­во­ля­ю­щих опре­де­лить cTnI за 15 минут с чув­стви­тель­но­стью, близ­кой к лабо­ра­тор­но­му ана­ли­зу.

Раз­ви­тие мик­ро­элек­трон­ных и нано­тех­но­ло­гий откры­ва­ет воз­мож­ность непре­рыв­но­го мони­то­рин­га тро­по­ни­на – вплоть до ноше­ния паци­ен­том носи­мо­го дат­чи­ка, отсле­жи­ва­ю­ще­го появ­ле­ние тро­по­ни­на в режи­ме реаль­но­го вре­ме­ни. Пока такие устрой­ства нахо­дят­ся на ста­дии иссле­до­ва­ний, но пер­вые резуль­та­ты обна­дё­жи­ва­ют: суще­ству­ет экс­пе­ри­мен­таль­ный тран­сдер­маль­ный сен­сор, спо­соб­ный уло­вить повы­ше­ние hs-cTnI у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных паци­ен­тов, про­ана­ли­зи­ро­вав состав пота и меж­тка­не­вой жид­ко­сти с помо­щью алго­рит­мов машин­но­го обу­че­ния. В буду­щем это мог­ло бы поз­во­лить, напри­мер, наблю­дать за паци­ен­та­ми после кар­дио­хи­рур­ги­че­ских опе­ра­ций или с высо­ким риском инфарк­та вне стен боль­ни­цы, полу­чая сиг­на­лы при появ­ле­нии мар­ке­ров некро­за.

Дру­гая область актив­ных иссле­до­ва­ний – ген­дер­ные аспек­ты диа­гно­сти­ки по тро­по­ни­ну. Извест­но, что у здо­ро­вых жен­щин уро­вень тро­по­ни­на несколь­ко ниже, чем у муж­чин, что при­во­дит к более низ­ко­му 99-му пер­цен­ти­лю нор­маль­но­го диа­па­зо­на (напри­мер, ~16 нг/​л у жен­щин про­тив ~34 нг/​л у муж­чин для hs-cTnI). Мно­гие кли­ни­че­ские лабо­ра­то­рии уже внед­ри­ли пол-спе­ци­фи­че­ские диа­гно­сти­че­ские поро­ги. Тем не менее, вопрос об их поль­зе оста­ёт­ся откры­тым.

С одной сто­ро­ны, при­ме­не­ние более низ­ко­го «жен­ско­го» поро­га уве­ли­чи­ва­ет выяв­ля­е­мость неболь­ших инфарк­тов у жен­щин и поз­во­ля­ет рань­ше начать лече­ние – иссле­до­ва­ния пока­за­ли, что чис­ло диа­гно­сти­ру­е­мых слу­ча­ев NSTEMI у жен­щин может воз­рас­ти до 20% при пере­хо­де на пол-спе­ци­фи­че­ские нор­мы. С дру­гой сто­ро­ны, недав­нее круп­ное иссле­до­ва­ние не обна­ру­жи­ло суще­ствен­но­го улуч­ше­ния про­гно­сти­че­ской точ­но­сти при раз­дель­ных поро­гах: чув­стви­тель­ность повы­ша­лась, но спе­ци­фич­ность сни­жа­лась, и в целом вли­я­ния на исхо­ды не про­де­мон­стри­ро­ва­но. Воз­мож­но, для окон­ча­тель­но­го отве­та потре­бу­ют­ся ран­до­ми­зи­ро­ван­ные иссле­до­ва­ния, кото­рые оце­нят, при­во­дит ли более частое выяв­ле­ние инфарк­тов у жен­щин (бла­го­да­ря сни­жен­но­му поро­гу тро­по­ни­на) к улуч­ше­нию дол­го­сроч­ных резуль­та­тов.

В любом слу­чае, при­зна­ние ген­дер­ных раз­ли­чий в уров­нях тро­по­ни­на – важ­ный шаг к инди­ви­ду­а­ли­зи­ро­ван­ной диа­гно­сти­ке. В пер­спек­ти­ве обсуж­да­ет­ся так­же необ­хо­ди­мость учи­ты­вать мас­су мио­кар­да, воз­раст и дру­гие фак­то­ры при интер­пре­та­ции тро­по­ни­на в попу­ля­ции.

Что каса­ет­ся новых при­ме­не­ний тро­по­ни­нов, то ряд гипо­тез пред­ла­га­ет исполь­зо­вать их как скри­нин­го­вый инстру­мент в груп­пе рис­ка. К при­ме­ру, обна­ру­же­ние даже низ­ко­го, но досто­вер­но изме­ри­мо­го hs-cTnT у, каза­лось бы, здо­ро­во­го чело­ве­ка сред­них лет может ука­зы­вать на суб­кли­ни­че­ское ате­ро­скле­ро­ти­че­ское пора­же­ние или гипер­тро­фию мио­кар­да. В мета-ана­ли­зе ~154 тысяч бес­симп­том­ных инди­ви­дов уров­ни troponin в верх­ней части нор­маль­но­го диа­па­зо­на ассо­ци­и­ро­ва­лись с повы­ше­ни­ем сер­деч­но-сосу­ди­стой смерт­но­сти. В буду­щем, воз­мож­но, тро­по­нин будет вклю­чён в шка­лы оцен­ки рис­ка наря­ду с холе­сте­ри­ном и С-реак­тив­ным бел­ком. Напри­мер, для лиц с диа­бе­том или гипер­то­ни­ей регу­ляр­ный кон­троль hs-cTn может помочь выявить начи­на­ю­ще­е­ся повре­жде­ние серд­ца (мик­ро­ин­фарк­ты, фиб­роз) и свое­вре­мен­но скор­рек­ти­ро­вать лече­ние. Тем не менее, подоб­ная стра­те­гия пока дис­кус­си­он­на, посколь­ку нет чёт­ко­го пони­ма­ния, как реа­ги­ро­вать на малей­шие изме­не­ния тро­по­ни­на без кли­ни­че­ских про­яв­ле­ний.

Нако­нец, зна­чи­тель­ный инте­рес пред­став­ля­ет изу­че­ние раз­ных форм тро­по­ни­нов и их кли­рен­са. Уже упо­ми­на­лось о рабо­тах, пока­зы­ва­ю­щих раз­ли­чие фраг­мен­тов cTnT при остром инфарк­те и при дру­гих состо­я­ни­ях.

Если удаст­ся создать ана­ли­зы, раз­ли­ча­ю­щие эти фор­мы, это повы­сит спе­ци­фич­ность диа­гно­сти­ки ИМ. Так­же про­дол­жа­ют­ся иссле­до­ва­ния вза­и­мо­дей­ствия тро­по­ни­нов с ауто­ан­ти­те­ла­ми. У части людей могут при­сут­ство­вать ауто­ан­ти­те­ла к тро­по­ни­ну (антит­ро­по­ни­но­вые анти­те­ла), кото­рые иска­жа­ют резуль­та­ты ана­ли­зов, либо фор­ми­ру­ют мак­ро­ком­плек­сы тро­по­ни­на, задер­жи­ва­ю­щи­е­ся в кро­ви. Пони­ма­ние этих фено­ме­нов важ­но для кор­рект­ной интер­пре­та­ции дли­тель­но поло­жи­тель­ных тро­по­ни­нов без кли­ни­ки. В 2024 г. опуб­ли­ко­ван обзор, опи­сы­ва­ю­щий вли­я­ние гете­ро­филь­ных анти­тел, мак­ро­тро­по­ни­на и дру­гих ана­ли­ти­че­ских интер­фе­рен­ций на резуль­та­ты тро­по­ни­но­вых тестов. В пер­спек­ти­ве совер­шен­ство­ва­ние мето­дов отбо­ра и очист­ки образ­цов, а так­же при­ме­не­ние аль­тер­на­тив­ных тех­но­ло­ги­че­ских плат­форм (напри­мер, масс-спек­тро­мет­рии для под­твер­жде­ния при­сут­ствия тро­по­ни­на) могут све­сти к мини­му­му лож­но­по­ло­жи­тель­ные и лож­но­от­ри­ца­тель­ные резуль­та­ты.

В заклю­че­ние, сер­деч­ные тро­по­ни­ны I и T за послед­ние годы утвер­ди­лись как цен­траль­ные био­мар­ке­ры в кар­дио­ло­гии – от диа­гно­сти­ки остро­го инфарк­та до оцен­ки хро­ни­че­ско­го повре­жде­ния мио­кар­да. Новей­шие иссле­до­ва­ния рас­ши­ря­ют наше пони­ма­ние тон­ко­стей их высво­бож­де­ния, кли­рен­са и зна­че­ний при раз­но­об­раз­ных забо­ле­ва­ни­ях. Высо­кая чув­стви­тель­ность мето­дов выяви­ла новые обла­сти при­ме­не­ния тро­по­ни­нов, хотя и поста­ви­ла перед кли­ни­ци­ста­ми зада­чу гра­мот­ной интер­пре­та­ции малых повы­ше­ний.

Про­дол­жа­ю­щи­е­ся фун­да­мен­таль­ные и кли­ни­че­ские иссле­до­ва­ния наце­ле­ны на повы­ше­ние спе­ци­фич­но­сти тро­по­ни­но­вых тестов (напри­мер, с учё­том раз­лич­ных форм бел­ка) и на инте­гра­цию этих мар­ке­ров в пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ную меди­ци­ну. Без­услов­но, cTnI и cTnT сохра­нят своё клю­че­вое зна­че­ние в кар­дио­ло­гии и в буду­щем, будучи сво­е­го рода «фер­ме­ром мио­кар­да», сиг­на­ли­зи­ру­ю­щим вра­чу о стра­да­ни­ях сер­деч­ной мыш­цы задол­го до необ­ра­ти­мых послед­ствий.

Список литературы

  • Eggers K.M., Hammarsten O., Lindahl B. Differences between high-sensitivity cardiac troponin T and I in stable populations: underlying causes and clinical implications /​/​Clin. Chem. Lab. Med.. – 2023. – Vol.61, No.3. – P.380–387. DOI: 10.1515/cclm-2022-0778.
  • Forman J., Dalhoff K., Jaffe A.S., et al. Half-Life and Clearance of Cardiac Troponin I and Troponin T in Humans /​/​Circulation. – 2024. – Vol.150, No.15. – P.1187–1198. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066565.
  • Denessen E.J.S., Nass S.I.J., Bekers O., Vroemen W.H.M., Mingels A.M.A. Circulating forms of cardiac troponin: a review with implications for clinical practice /​/​J. Lab. Precis. Med.. – 2023. – Vol.8. – (Published online 10.04.2023). DOI: 10.21037/jlpm-22-66.
  • Barac A., Wadlow R.C., Deeken J.F., deFilippi C. Cardiac Troponin I and T in ICI Myocarditis Screening, Diagnosis, and Prognosis /​/​JACC: CardioOncol. – 2024. – Vol.6, No.5. – P.804–807. DOI: 10.1016/j.jaccao.2024.07.001.
  • De Michieli L., Jaffe A.S., Sandoval Y. Use and Prognostic Implications of Cardiac Troponin in COVID-19 /​/​Heart Fail. Clin. – 2023. – Vol.19, No.2. – P.163–176. DOI: 10.1016/j.hfc.2022.08.005.
  • Zhang L., He G., Huo X., et al. Long-term cumulative high-sensitivity cardiac troponin T and mortality among patients with acute heart failure /​/​ESC Heart Fail. – 2023. – Vol.10, No.3. – P.1781–1792. DOI: 10.1002/ehf2.14328.
  • Maayah M., Grubman S., Allen S., et al. Clinical Interpretation of Serum Troponin in the Era of High-Sensitivity Testing /​/​Diagnostics (Basel). – 2024. – Vol.14, No.5. – Article 503. DOI: 10.3390/diagnostics14050503.
  • Giannitsis E., Katus H.A. Troponin T as a risk factor for atherosclerotic events – insights from studies on troponin release in acute coronary syndromes, pulmonary embolism, and other diseases /​/​Heart. – 2007. – Vol.93, No.8. – P.1024–1026. DOI: 10.1136/hrt.2006.096503.