Актуальность проблемы

И необ­хо­ди­мость новых подходов

Диа­бет вто­ро­го типа (Т2Д) оста­ет­ся одной из наи­бо­лее серьез­ных про­блем гло­баль­но­го здра­во­охра­не­ния. По послед­ним дан­ным Меж­ду­на­род­ной диа­бе­ти­че­ской феде­ра­ции (IDF), рас­про­стра­нен­ность забо­ле­ва­ния про­дол­жа­ет устой­чи­во рас­ти, затра­ги­вая более 537 мил­ли­о­нов взрос­лых людей по все­му миру. Дол­гое вре­мя пато­ге­нез забо­ле­ва­ния объ­яс­нял­ся клас­си­че­ской три­а­дой фак­то­ров: гене­ти­че­ская пред­рас­по­ло­жен­ность, нездо­ро­вый образ жиз­ни и ожи­ре­ние. Одна­ко рас­ту­щий мас­сив дан­ных кли­ни­че­ской прак­ти­ки ука­зы­ва­ет на более слож­ную и нели­ней­ную вза­и­мо­связь этих элементов. 

В част­но­сти, эпи­де­мио­ло­ги­че­ские иссле­до­ва­ния после­до­ва­тель­но демон­стри­ру­ют ген­дер­ную асим­мет­рию: муж­чи­ны име­ют ста­ти­сти­че­ски более высо­кий риск раз­ви­тия Т2Д по срав­не­нию с жен­щи­на­ми, даже при кор­рек­ти­ров­ке на индекс мас­сы тела и возраст.

Этот факт ука­зы­ва­ет на нали­чие глу­бо­ких био­ло­ги­че­ских меха­низ­мов, выхо­дя­щих за рам­ки тра­ди­ци­он­ных парадигм.

До послед­не­го вре­ме­ни боль­шин­ство геном­ных ассо­ци­а­тив­ных иссле­до­ва­ний (GWAS) было сосре­до­то­че­но на поис­ке свя­зей меж­ду опре­де­лен­ны­ми гене­ти­че­ски­ми локу­са­ми и общим риском забо­ле­ва­ния без уче­та внут­рен­них физио­ло­ги­че­ских сред орга­низ­ма. Такой под­ход, хотя и поз­во­лил иден­ти­фи­ци­ро­вать сот­ни зна­чи­мых одно­нук­лео­тид­ных поли­мор­физ­мов (SNP), имел суще­ствен­ное огра­ни­че­ние. Он не давал отве­та на вопрос, как имен­но гене­ти­че­ские вари­а­ции моду­ли­ру­ют риск через вза­и­мо­дей­ствие с кон­крет­ны­ми био­мар­ке­ра­ми, таки­ми как гор­мо­наль­ный фон. Новое иссле­до­ва­ние уче­ных из Уни­вер­си­те­та Эмо­ри направ­ле­но на запол­не­ние это­го пробела.

Методология и дизайн исследования

Фокус на гор­мо­наль­ном взаимодействии

Для про­ве­де­ния ана­ли­за иссле­до­ва­тель­ская груп­па уче­ных раз­ра­бо­та­ла ком­плекс­ный под­ход, объ­еди­ня­ю­щий мето­ды гене­ти­ки, эндо­кри­но­ло­гии и био­ин­фор­ма­ти­ки. В каче­стве основ­но­го источ­ни­ка дан­ных высту­пил Бри­тан­ский био­банк (UK Biobank) — круп­но­мас­штаб­ная база био­ме­ди­цин­ской инфор­ма­ции, содер­жа­щая гене­ти­че­ские и фено­ти­пи­че­ские дан­ные более чем 500 000 участ­ни­ков. Выбор­ка для дан­но­го про­ек­та вклю­чи­ла 484 127 инди­ви­ду­у­мов евро­пей­ско­го про­ис­хож­де­ния, что обес­пе­чи­ло необ­хо­ди­мую ста­ти­сти­че­скую мощ­ность для выяв­ле­ния досто­вер­ных ассо­ци­а­ций. Клю­че­вым ново­вве­де­ни­ем стал не изо­ли­ро­ван­ный ана­лиз гено­ма, а его инте­гра­ция с дан­ны­ми об уров­нях трех клю­че­вых поло­вых гормонов:

  • Общий тесто­сте­рон;
  • Био­до­ступ­ный тесто­сте­рон (фрак­ция гор­мо­на, не свя­зан­ная с бел­ка­ми-пере­нос­чи­ка­ми и доступ­ная для тканей);
  • Гло­бу­лин, свя­зы­ва­ю­щий поло­вые гор­мо­ны (ГСПГ, SHBG) — белок, регу­ли­ру­ю­щий кон­цен­тра­цию актив­ных форм тесто­сте­ро­на и эстрадиола.

Исполь­зуя метод мен­де­лев­ской ран­до­ми­за­ции для уста­нов­ле­ния при­чин­но-след­ствен­ных свя­зей и слож­ные ста­ти­сти­че­ские моде­ли мно­го­мер­но­го ана­ли­за, уче­ные смог­ли оце­нить, как гене­ти­че­ские пред­по­сыл­ки, опре­де­ля­ю­щие уро­вень этих гор­мо­нов, вли­я­ют на ито­го­вый риск раз­ви­тия Т2Д.

Ключевые результаты

Ген­дер­ная спе­ци­фи­ка и новые гене­ти­че­ские локусы

Про­ве­ден­ный ана­лиз при­вел к несколь­ким фун­да­мен­таль­ным выво­дам, меня­ю­щим пред­став­ле­ние о био­ло­гии диабета.

1. Гор­мо­наль­ный фак­тор как клю­че­вой моде­ра­тор риска

Была уста­нов­ле­на чет­кая при­чин­но-след­ствен­ная связь меж­ду кон­цен­тра­ци­ей поло­вых гор­мо­нов и веро­ят­но­стью раз­ви­тия забо­ле­ва­ния. Важ­ней­шим откры­ти­ем ста­ла демон­стра­ция диа­мет­раль­но про­ти­во­по­лож­но­го эффек­та у муж­чин и женщин.

  • У жен­щин высо­кий уро­вень тесто­сте­ро­на (как обще­го, так и био­до­ступ­но­го) ока­зал­ся зна­чи­мым фак­то­ром повы­ше­ния рис­ка Т2Д.
  • У муж­чин же повы­шен­ный уро­вень ГСПГ про­де­мон­стри­ро­вал выра­жен­ный про­тек­тив­ный, защит­ный эффект. Высо­кая кон­цен­тра­ция это­го гло­бу­ли­на ассо­ци­и­ро­ва­лась со сни­же­ни­ем веро­ят­но­сти раз­ви­тия заболевания.

2. Выяв­ле­ние новых гене­ти­че­ских детерминант

Учет гор­мо­наль­но­го кон­тек­ста поз­во­лил иден­ти­фи­ци­ро­вать 22 ранее неиз­вест­ных локу­са гено­ма, ассо­ци­и­ро­ван­ных с риском Т2Д. Эти участ­ки не были обна­ру­же­ны в преды­ду­щих GWAS, что под­твер­жда­ет гипо­те­зу: тра­ди­ци­он­ные мето­ды, игно­ри­ру­ю­щие вза­и­мо­дей­ствие “ген-сре­да”, могут упус­кать суще­ствен­ную часть наслед­ствен­ной ком­по­нен­ты заболевания.

Обна­ру­жен­ные локу­сы содер­жат гены, вовле­чен­ные в широ­кий спектр био­ло­ги­че­ских про­цес­сов: от пря­мо­го регу­ли­ро­ва­ния син­те­за и сиг­на­лин­га поло­вых гор­мо­нов до функ­ции бета-кле­ток под­же­лу­доч­ной желе­зы, липид­но­го обме­на и чув­стви­тель­но­сти тка­ней к инсу­ли­ну. Это ука­зы­ва­ет на то, что выяв­лен­ные гене­ти­че­ские вари­ан­ты вли­я­ют на риск не изо­ли­ро­ван­но, а через слож­ные сети вза­и­мо­дей­ствий с внут­рен­ней сре­дой организма.

Про­ве­ден­ное иссле­до­ва­ние явля­ет­ся зна­чи­тель­ным шагом впе­ред в деко­ди­ро­ва­нии слож­ной при­ро­ды диа­бе­та вто­ро­го типа. Обна­ру­же­ние 22 новых гене­ти­че­ских локу­сов через приз­му вза­и­мо­дей­ствия с поло­вы­ми гор­мо­на­ми не толь­ко рас­ши­ря­ет базу фун­да­мен­таль­ных зна­ний, но и созда­ет проч­ную осно­ву для при­клад­ных инно­ва­ций в здра­во­охра­не­нии и смеж­ных отраслях.

Tags:
, ,

Похожие посты