Как древние вирусы лечат рак

Человеческий геном представляет собой сложную мозаику, примерно 8% нашей ДНК имеют вирусное происхождение — это наследие древних инфекций, которые поражали наших предков на протяжении миллионов лет эволюции. Эти эндогенные ретровирусы, часто называемые геномной “темной материей”, обычно пребывают в неактивном состоянии. Однако в критических для организма ситуациях, таких как онкологические или аутоиммунные патологии, эти спящие гены могут реактивироваться, экспрессируя вирусные белки. Недавнее исследование ученых из Института иммунологии Ла-Хойи, впервые описавшее трехмерную структуру одного из таких белков, открывает возможности для разработки инновационных диагностических и терапевтических стратегий.

От “темной материи” к структурному прорыву

Международной группе исследователей под руководством профессора Эрики Оллманн Сафайр, генерального директора LJI, удалось достичь значительного успеха в области структурной биологии. В работе описана атомарная структура гликопротеина оболочки (Env) наиболее активного эндогенного ретровируса человека (HERV-K). Данное достижение знаменует собой серьезный прорыв. Это первая структура белка человеческого HERV, которую когда-либо удалось определить, и только третья структура оболочки ретровируса в целом, после вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса иммунодефицита обезьян (SIV).

В эволюционном прошлом белки Env располагались на поверхности ретровирусов HERV-K, обеспечивая их возможность инфицировать клетки. У современного человека эти протеины не производятся в норме, однако они в большом количестве появляются на поверхности определенных типов опухолевых клеток, а также выявляются при ряде аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний. При многих патологических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания и рак, эти гены пробуждаются и начинают продуцировать части этих вирусов.

Преодоление методологических вызовов

До недавнего времени детальное изучение структуры белков HERV было сопряжено со значительными техническими трудностями. Эти протеины отличаются исключительной подвижностью и нестабильностью, что делало их практически “невидимыми” для традиционных методов визуализации, включая криоэлектронную микроскопию высокого разрешения. Определение структуры HERV-K Env было особенно сложной задачей, поскольку ученым требовалось зафиксировать крайне нестабильное, переходное состояние белка, непосредственно предшествующее процессу слияния с клеткой. Чтобы обойти это ограничение, научная группа применила инновационный подход, ранее успешно опробованный ими для стабилизации белков вируса Эбола и Ласса. Исследователи внесли точечные мутации в генетическую последовательность, кодирующую белок Env, что позволило надежно зафиксировать его структуру в стабильном состоянии, максимально приближенном к нативному. Стабилизация белка открыла возможность получить с помощью криоэлектронной микроскопии высокодетализированные трехмерные изображения в трех критически важных конформациях: на поверхности клетки, в процессе инфицирования и в момент связывания со специфическими антителами.

Уникальные структурные особенности

Проведенный анализ выявил, что белок HERV-K Env обладает уникальными структурными характеристиками, кардинально отличающими его от ранее изученных аналогов. Если тримеры (состоящие из трех субъединиц комплексы) оболочки ВИЧ и SIV являются относительно короткими и компактными, то структура HERV-K Env характеризуется как высокая и стройная. Более того, укладка полипептидной цепи — специфическое расположение альфа-спиралей и бета-листов, формирующих функциональный белок, — демонстрирует уникальную архитектуру, не имеющую аналогов среди известных ретровирусов. Это открытие имеет фундаментальное значение. Оно не только расширяет понимание разнообразия вирусных белков, но и указывает на уникальный эволюционный путь, который проделал данный эндогенный ретровирус в организме человека. Структурные отличия напрямую влияют на функциональные свойства белка, включая механизм распознавания клеточных рецепторов и слияния мембран.

Структурная расшифровка белка HERV-K Env предоставляет исследователям и фармацевтическим компаниям своего рода молекулярную карту, позволяющую с беспрецедентной точностью проектировать инструменты для воздействия на этот антиген. Это приближает медицину к эре персонализированных подходов, когда лечение будет подбираться на основе тонких молекулярных профилей заболевания, включая экспрессию эндогенных ретровирусных элементов.