В послед­ние годы белок STING утвер­дил­ся в каче­стве одной из клю­че­вых мише­ней для раз­ра­бот­ки имму­но­те­ра­пев­ти­че­ских пре­па­ра­тов. Явля­ясь цен­траль­ным зве­ном врож­ден­но­го имму­ни­те­та, этот мем­бран­ный белок отве­ча­ет за рас­по­зна­ва­ние опас­ных сиг­на­лов внут­ри клет­ки — в част­но­сти, чуже­род­ной или повре­жден­ной ДНК в цито­плаз­ме. Акти­ва­ция STING запус­ка­ет кас­кад реак­ций, веду­щих к выра­бот­ке интер­фе­ро­нов и про­вос­па­ли­тель­ных цито­ки­нов, что кри­ти­че­ски важ­но для борь­бы с вирус­ны­ми инфек­ци­я­ми и зло­ка­че­ствен­ны­ми ново­об­ра­зо­ва­ни­я­ми. Дол­гое вре­мя перед иссле­до­ва­те­ля­ми сто­ял фун­да­мен­таль­ный вопрос: поче­му для пол­но­цен­но­го вклю­че­ния STING обя­за­тель­но тре­бу­ет­ся его пере­ме­ще­ние внут­ри клет­ки из эндо­плаз­ма­ти­че­ско­го рети­ку­лу­ма (ЭПР) в аппа­рат Гольджи?

Недав­нее откры­тие, сде­лан­ное груп­пой уче­ных из Юго-Запад­но­го меди­цин­ско­го цен­тра Техас­ско­го уни­вер­си­те­та (UT Southwestern), не толь­ко отве­ча­ет на этот вопрос, но и откры­ва­ет новые пер­спек­ти­вы для тар­гет­ной тера­пии. Иссле­до­ва­те­ли уста­но­ви­ли, что клю­че­вую роль в этом про­цес­се игра­ют две липид­ные моле­ку­лы — фос­фо­и­но­зи­тид PtdIns(3,5)P2 и холе­сте­рин. Эти соеди­не­ния высту­па­ют в роли моле­ку­ляр­но­го «клея», ста­би­ли­зи­ру­ю­ще­го актив­ную фор­му белка.

Липидный переключатель иммунитета

Механизм действия

Липи­ды как активаторы

Белок STING акти­ви­ру­ет­ся при обна­ру­же­нии в цито­плаз­ме дву­це­по­чеч­ной ДНК, кото­рая может при­над­ле­жать как вторг­шим­ся пато­ге­нам, так и являть­ся след­стви­ем геном­ной неста­биль­но­сти рако­вых кле­ток. Сиг­нал пере­да­ет­ся через фер­мент cGAS (цик­ли­че­ская ГМФ-АМФ-син­та­за), кото­рый син­те­зи­ру­ет вто­рич­ный мес­сен­джер — цик­ли­че­ский динук­лео­тид 2’3′-цГАМФ (cGAMP). Свя­зы­ва­ние cGAMP с STING инду­ци­ру­ет его оли­го­ме­ри­за­цию и транс­ло­ка­цию в аппа­рат Голь­д­жи. Иссле­до­ва­тель­ская груп­па выяс­ни­ла, что PtdIns(3,5)P2 вме­сте с холе­сте­ри­ном свя­зы­ва­ют­ся на сты­ке меж­ду диме­ра­ми STING, напря­мую спо­соб­ствуя его высо­ко­упо­ря­до­чен­ной олигомеризации.

Если PtdIns(3,5)P2 ини­ци­и­ру­ет сбор­ку, то холе­сте­рин выпол­ня­ет ста­би­ли­зи­ру­ю­щую функ­цию. Экс­пе­ри­мен­ты с искус­ствен­ны­ми липо­со­ма­ми пока­за­ли, что дли­на фила­мен­тов (нитей) STING на мем­бра­нах, содер­жа­щих оба липи­да, зна­чи­тель­но пре­вы­ша­ет дли­ну струк­тур в мем­бра­нах, лишен­ных одно­го из ком­по­нен­тов. В липо­со­мах, содер­жа­щих как PI(3,5)P2, так и холе­сте­рин, оли­го­ме­ры STING были не толь­ко длин­нее, но и струк­тур­но более упо­ря­до­чен­ны­ми. Более того, уда­ле­ние фер­мен­та, ответ­ствен­но­го за син­тез PtdIns(3,5)P2, пол­но­стью бло­ки­ро­ва­ло спо­соб­ность STING к мигра­ции и после­ду­ю­щей акти­ва­ции иммун­но­го отве­та, что под­твер­жда­ет кри­ти­че­скую зави­си­мость про­цес­са от дан­но­го липида.

Откры­тие уче­ных запол­ня­ет важ­ный про­бел в пони­ма­нии рабо­ты врож­ден­но­го имму­ни­те­та. Демон­стра­ция того, что PtdIns(3,5)P2 и холе­сте­рин высту­па­ют в роли эндо­ген­ных кофак­то­ров, необ­хо­ди­мых для пол­но­цен­ной акти­ва­ции STING, пере­во­дит фокус вни­ма­ния с исклю­чи­тель­но бел­ко­вых вза­и­мо­дей­ствий на липид­ный мета­бо­лизм клет­ки. Это не толь­ко фун­да­мен­таль­ное дости­же­ние, но и прак­ти­че­ский ори­ен­тир для раз­ра­бот­ки ново­го поко­ле­ния имму­но­те­ра­пев­ти­че­ских средств. По мере того как дан­ные фун­да­мен­таль­ных иссле­до­ва­ний про­хо­дят про­вер­ку в кли­ни­че­ских испы­та­ни­ях, мож­но про­гно­зи­ро­вать рас­ши­ре­ние пока­за­ний для моду­ля­то­ров STING. Онко­ло­гия оста­ет­ся драй­ве­ром рын­ка, одна­ко потен­ци­ал при­ме­не­ния в лече­нии хро­ни­че­ских вос­па­ли­тель­ных и воз­раст­ных забо­ле­ва­ний не менее значителен.

Tags:
,

Похожие посты