В совре­мен­ном мире, харак­те­ри­зу­ю­щем­ся рас­ту­щей про­дол­жи­тель­но­стью жиз­ни, ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ные забо­ле­ва­ния пре­вра­ща­ют­ся в одну из наи­бо­лее серьез­ных про­блем для систем здра­во­охра­не­ния. Болезнь Альц­гей­ме­ра, как наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ная фор­ма демен­ции, ока­зы­ва­ет раз­ру­ши­тель­ное воз­дей­ствие на мил­ли­о­ны семей и ложит­ся тяже­лым финан­со­вым бре­ме­нем на обще­ство. В усло­ви­ях, когда тра­ди­ци­он­ные мето­ды тера­пии демон­стри­ру­ют огра­ни­чен­ную эффек­тив­ность, науч­ное сооб­ще­ство кон­цен­три­ру­ет уси­лия на поис­ке прин­ци­пи­аль­но новых меха­низ­мов для лече­ния. Одним из наи­бо­лее пер­спек­тив­ных направ­ле­ний ста­но­вит­ся иссле­до­ва­ние фун­да­мен­таль­ной роли мито­хон­дрий — внут­ри­кле­точ­ных энер­ге­ти­че­ских стан­ций — в пато­ге­не­зе этих тяже­лых состояний.

Энергетический кризис клетки

Мито­хон­дри­аль­ная дис­функ­ция как клю­че­вой фактор

Мито­хон­дрии пред­став­ля­ют собой высо­ко­спе­ци­а­ли­зи­ро­ван­ные орга­нел­лы, при­сут­ству­ю­щие прак­ти­че­ски в каж­дой клет­ке чело­ве­че­ско­го орга­низ­ма. Их основ­ная функ­ция — гене­ра­ция аде­но­з­ин­три­фос­фа­та (АТФ), уни­вер­саль­но­го источ­ни­ка энер­гии для всех био­хи­ми­че­ских про­цес­сов. Осо­бен­но высо­кая кон­цен­тра­ция мито­хон­дрий наблю­да­ет­ся в ней­ро­нах голов­но­го моз­га, что обу­слов­ле­но экс­тре­маль­но высо­ки­ми энер­ге­ти­че­ски­ми потреб­но­стя­ми нерв­ной тка­ни, необ­хо­ди­мой для под­дер­жа­ния потен­ци­а­лов дей­ствия, синап­ти­че­ской пере­да­чи и про­цес­сов ней­ро­пла­стич­но­сти.
Нару­ше­ние функ­ци­о­наль­ной актив­но­сти мито­хон­дрий, извест­ное как мито­хон­дри­аль­ная дис­функ­ция, при­во­дит к глу­бо­ко­му энер­ге­ти­че­ско­му дефи­ци­ту на кле­точ­ном уровне. В кон­тек­сте ней­ро­де­ге­не­ра­ции этот дефи­цит запус­ка­ет кас­кад пато­ло­ги­че­ских про­цес­сов. Пер­вы­ми под удар попа­да­ют синап­сы — слож­ные струк­ту­ры, обес­пе­чи­ва­ю­щие ком­му­ни­ка­цию меж­ду ней­ро­на­ми. Син­тез, высво­бож­де­ние и обрат­ный захват ней­ро­ме­ди­а­то­ров тре­бу­ют зна­чи­тель­ных энер­го­за­трат, и их нехват­ка зако­но­мер­но при­во­дит к ослаб­ле­нию и раз­ру­ше­нию ней­рон­ных свя­зей, что кли­ни­че­ски про­яв­ля­ет­ся в виде когни­тив­ных расстройств.

Одна­ко послед­ствия энер­ге­ти­че­ско­го голо­да носят более систем­ный харак­тер. Соглас­но совре­мен­ным науч­ным пред­став­ле­ни­ям, мито­хон­дри­аль­ная дис­функ­ция в соче­та­нии с ней­ро­ток­си­че­ским дей­стви­ем ами­ло­ид­ных бел­ков и тау-пато­ло­гии рас­смат­ри­ва­ет­ся как цен­траль­ный меха­низм раз­ви­тия болез­ни Альц­гей­ме­ра. Дефи­цит АТФ про­во­ци­ру­ет изме­не­ние мета­бо­ли­че­ских путей, спо­соб­ствуя обра­зо­ва­нию и накоп­ле­нию пато­ло­ги­че­ских форм бета-ами­ло­и­да и гипер­фос­фо­ри­ли­ро­ван­но­го тау-бел­ка. Эти бел­ки агре­ги­ру­ют, фор­ми­руя вне­кле­точ­ные сениль­ные бляш­ки и внут­ри­кле­точ­ные ней­ро­фиб­рил­ляр­ные клуб­ки, кото­рые явля­ют­ся клю­че­вы­ми мар­ке­ра­ми забо­ле­ва­ния и непо­сред­ствен­но при­во­дят к деге­не­ра­ции и гибе­ли нейронов.

С одной сто­ро­ны, нару­ше­ние рабо­ты мито­хон­дрий сти­му­ли­ру­ет про­дук­цию ток­сич­ных белков.

С дру­гой сто­ро­ны, сами эти бел­ки, в част­но­сти бета-ами­ло­ид, спо­соб­ны инфиль­три­ро­вать мито­хон­дрии, нару­шая целост­ность их мем­бран и бло­ки­руя про­цес­сы окис­ли­тель­но­го фос­фо­ри­ли­ро­ва­ния. Это при­во­дит к даль­ней­ше­му углуб­ле­нию энер­ге­ти­че­ско­го кри­зи­са, уси­ле­нию окис­ли­тель­но­го стрес­са и некон­тро­ли­ру­е­мой гибе­ли клеток.

Митохондриальный менеджмент

Новаторское исследование

Целе­вая акти­ва­ция мито­хон­дрий для вос­ста­нов­ле­ния когни­тив­ных функций

Исхо­дя из этой пара­диг­мы, груп­па уче­ных выдви­ну­ла гипо­те­зу о том, что целе­на­прав­лен­ная сти­му­ля­ция актив­но­сти мито­хон­дрий может разо­рвать опи­сан­ный пороч­ный круг и стать эффек­тив­ной стра­те­ги­ей для обра­ще­ния вспять когни­тив­ных нару­ше­ний, в том чис­ле поте­ри памя­ти. Уче­ные раз­ра­бо­та­ли искус­ствен­ный рецеп­тор под назва­ни­ем mitoDREADD-Gs. Эта моле­ку­ла пред­став­ля­ет собой спе­ци­фи­че­ский бел­ко­вый «пере­клю­ча­тель», кото­рый встра­и­ва­ет­ся непо­сред­ствен­но в мем­бра­ны мито­хон­дрий. Его уни­каль­ность заклю­ча­ет­ся в селек­тив­ной акти­ва­ции син­те­ти­че­ским соеди­не­ни­ем-лиган­дом, кото­рый не вли­я­ет на какие-либо дру­гие есте­ствен­ные про­цес­сы в орга­низ­ме. Акти­ва­ция рецеп­то­ра запус­ка­ет внут­ри мито­хон­дрии кас­кад реак­ций, ими­ти­ру­ю­щих сиг­на­лы повы­шен­но­го энер­го­по­треб­ле­ния, что застав­ля­ет орга­нел­лу рабо­тать в уси­лен­ном режиме.

Экс­пе­ри­мен­таль­ная модель была апро­би­ро­ва­на на лабо­ра­тор­ных мышах. Искус­ствен­ный рецеп­тор был достав­лен и экс­прес­си­ро­ван в ней­ро­нах голов­но­го моз­га гры­зу­нов. Затем у живот­ных были смо­де­ли­ро­ва­ны нару­ше­ния памя­ти, вызван­ные тре­мя раз­лич­ны­ми пато­ге­не­ти­че­ски­ми меха­низ­ма­ми: фар­ма­ко­ло­ги­че­ским воз­дей­стви­ем пре­па­ра­тов на осно­ве кан­на­би­но­и­дов, гене­ти­че­ски детер­ми­ни­ро­ван­ной болез­нью Альц­гей­ме­ра и моде­лью лоб­но-височ­ной демен­ции. Это поз­во­ли­ло оце­нить уни­вер­саль­ность пред­ла­га­е­мо­го тера­пев­ти­че­ско­го подхода.

После акти­ва­ции рецеп­то­ра mitoDREADD-Gs в мито­хон­дри­ях Neurons был зафик­си­ро­ван зна­чи­тель­ный рост потреб­ле­ния кис­ло­ро­да и уве­ли­че­ние мем­бран­но­го потен­ци­а­ла — двух клю­че­вых био­фи­зи­че­ских пара­мет­ров, одно­знач­но сви­де­тель­ству­ю­щих о повы­ше­нии энер­ге­ти­че­ской эффек­тив­но­сти этих орга­нелл. На фоне улуч­ше­ния мито­хон­дри­аль­ной функ­ции было зафик­си­ро­ва­но ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мое изме­не­ние пове­де­ния живот­ных. Когни­тив­ные тесты про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что у мышей с инду­ци­ро­ван­ной лекар­ства­ми амне­зи­ей про­ва­лы в памя­ти были прак­ти­че­ски пол­но­стью ниве­ли­ро­ва­ны. В груп­пах с моде­ля­ми ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных забо­ле­ва­ний — болез­ни Альц­гей­ме­ра и лоб­но-височ­ной демен­ции — так­же наблю­да­лось устой­чи­вое и выра­жен­ное улуч­ше­ние пока­за­те­лей памяти.

Рабо­та пред­ла­га­ет прин­ци­пи­аль­но новую тера­пев­ти­че­скую мишень. Тра­ди­ци­он­ные под­хо­ды к лече­нию болез­ни Альц­гей­ме­ра были в основ­ном сфо­ку­си­ро­ва­ны на сни­же­нии уров­ня пато­ло­ги­че­ских бел­ков — ами­ло­и­да и тау. Одна­ко кли­ни­че­ские испы­та­ния анти­ами­ло­ид­ных пре­па­ра­тов пока­за­ли неод­но­знач­ные резуль­та­ты, часто с серьез­ны­ми побоч­ны­ми эффек­та­ми. Дан­ное иссле­до­ва­ние меня­ет фокус вни­ма­ния на вос­ста­нов­ле­ние базо­вой кле­точ­ной функ­ции — энер­го­обес­пе­че­ния. Это пато­ге­не­ти­че­ский под­ход, кото­рый потен­ци­аль­но может быть эффек­тив­ным на раз­лич­ных ста­ди­ях забо­ле­ва­ния, а не толь­ко на ранних.

Несмот­ря на впе­чат­ля­ю­щие резуль­та­ты докли­ни­че­ско­го иссле­до­ва­ния, пере­нос дан­ной тех­но­ло­гии в кли­ни­че­скую прак­ти­ку потре­бу­ет пре­одо­ле­ния ряда серьез­ных науч­ных и тех­ни­че­ских барье­ров. Клю­че­вы­ми вопро­са­ми оста­ют­ся без­опас­ность и изби­ра­тель­ность мето­да. Необ­хо­ди­мо раз­ра­бо­тать надеж­ные систе­мы достав­ки гене­ти­че­ской кон­струк­ции, коди­ру­ю­щей искус­ствен­ный рецеп­тор, исклю­чи­тель­но в целе­вые попу­ля­ции ней­ро­нов голов­но­го моз­га чело­ве­ка. Тре­бу­ет­ся тща­тель­ное изу­че­ние дол­го­сроч­ных послед­ствий посто­ян­ной при­ну­ди­тель­ной сти­му­ля­ции мито­хон­дрий, что­бы исклю­чить рис­ки преж­де­вре­мен­но­го изно­са этих орга­нелл или раз­ви­тия неже­ла­тель­ных побоч­ных эффектов.

Аль­тер­на­ти­вой пря­мо­му гене­ти­че­ско­му вме­ша­тель­ству может стать раз­ра­бот­ка низ­ко­мо­ле­ку­ляр­ных соеди­не­ний — фар­ма­ко­ло­ги­че­ских акти­ва­то­ров, кото­рые мог­ли бы изби­ра­тель­но уси­ли­вать функ­цию мито­хон­дрий через есте­ствен­ные регу­ля­тор­ные пути. Поиск таких соеди­не­ний явля­ет­ся актив­ной обла­стью иссле­до­ва­ний в фармакологии.

Tags:
,

Похожие посты