В усло­ви­ях гло­баль­но­го ста­ре­ния насе­ле­ния про­бле­ма воз­раст­ных когни­тив­ных нару­ше­ний, вклю­чая болезнь Альц­гей­ме­ра, при­об­ре­та­ет мас­шта­бы соци­аль­но-эко­но­ми­че­ско­го кри­зи­са. По дан­ным Все­мир­ной орга­ни­за­ции здра­во­охра­не­ния, демен­ци­ей стра­да­ют более 55 мил­ли­о­нов чело­век во всем мире, и это чис­ло удва­и­ва­ет­ся каж­дые 20 лет. На этом фоне иссле­до­ва­ние уче­ных из Кали­фор­ний­ско­го уни­вер­си­те­та в Ирвайне (UCI) пред­ла­га­ет потен­ци­аль­но рево­лю­ци­он­ный под­ход к вос­ста­нов­ле­нию энер­ге­ти­че­ско­го мета­бо­лиз­ма ста­ре­ю­щих ней­ро­нов с исполь­зо­ва­ни­ем ком­би­на­ции двух доступ­ных нату­раль­ных соединений.

Энергетический кризис нейронов

Корень про­бле­мы

Ста­ре­ние моз­га нераз­рыв­но свя­за­но со сни­же­ни­ем кле­точ­ной энер­ге­ти­ки. Мито­хон­дрии, «энер­ге­ти­че­ские стан­ции» клет­ки, с года­ми теря­ют эффек­тив­ность. Это при­во­дит к двум кри­ти­че­ским последствиям:

  1. Дефи­цит энер­гии: Пада­ет про­из­вод­ство гуа­но­з­ин­три­фос­фа­та (ГТФ) и аде­но­з­ин­три­фос­фа­та (АТФ) – клю­че­вых моле­кул-пере­нос­чи­ков энер­гии, необ­хо­ди­мых для всех ней­рон­ных функ­ций, вклю­чая пере­да­чу сиг­на­лов и под­дер­жа­ние струк­тур­ной целостности.
  2. Нару­ше­ние «убор­ки»: Осла­бе­ва­ет про­цесс ауто­фа­гии – есте­ствен­но­го меха­низ­ма клет­ки по ути­ли­за­ции повре­жден­ных ком­по­нен­тов, преж­де все­го ток­сич­ных бел­ко­вых агре­га­тов. Наи­бо­лее изу­чен­ным из таких агре­га­тов явля­ет­ся бета-ами­ло­ид, чье накоп­ле­ние счи­та­ет­ся цен­траль­ным зве­ном пато­ге­не­за болез­ни Альцгеймера.

«Ней­ро­ны чрез­вы­чай­но зави­си­мы от ста­биль­но­го энер­го­снаб­же­ния. Когда мито­хон­дри­аль­ная функ­ция сни­жа­ет­ся, клет­ка ста­но­вит­ся уяз­ви­мой. Она теря­ет спо­соб­ность эффек­тив­но очи­щать­ся от «кле­точ­но­го мусо­ра», что запус­ка­ет кас­кад деге­не­ра­тив­ных про­цес­сов», – пояс­ня­ет док­тор Сара Мен­дель­сон, ней­ро­био­лог, не участ­во­вав­шая в иссле­до­ва­нии UCI, но ком­мен­ти­ру­ю­щая его значимость.

Новое оружие против Альцгеймера

Прорывное открытие

Синер­гия нико­ти­на­ми­да и EGCG

Иссле­до­ва­тель­ская груп­па под руко­вод­ством про­фес­со­ра Фран­ка ЛаФер­ла сосре­до­то­чи­лась на поис­ке соеди­не­ний, спо­соб­ных одно­вре­мен­но уси­лить энер­го­про­из­вод­ство и акти­ви­ро­вать ауто­фа­гию. Их выбор пал на:

  1. Нико­ти­на­мид (Nicotinamide): Фор­ма вита­ми­на B3, пред­ше­ствен­ник нико­ти­на­ми­да­де­нин­ди­нук­лео­ти­да (НАД+). НАД+ игра­ет фун­да­мен­таль­ную роль в мито­хон­дри­аль­ном дыха­нии и вос­ста­нов­ле­нии ДНК. Уров­ни НАД+ зако­но­мер­но сни­жа­ют­ся с возрастом.
  2. Гал­лат эпи­гал­ло­ка­те­хи­на (EGCG): Поли­фе­нол, наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ный кате­хин в зеле­ном чае. Изве­стен мощ­ны­ми анти­ок­си­дант­ны­ми свой­ства­ми и спо­соб­но­стью сти­му­ли­ро­вать ауто­фа­гию, а так­же ока­зы­вать ней­ро­про­тек­тив­ное действие.

Экспериментальные результаты

Омо­ло­же­ние кле­ток in vitro

Исполь­зуя моде­ли ста­рых ней­ро­нов мышей, уче­ные про­ве­ри­ли дей­ствие каж­до­го соеди­не­ния отдель­но и в ком­би­на­ции. Резуль­та­ты ока­за­лись впечатляющими:

  • Ком­би­ни­ро­ван­ная тера­пия все­го за 24 часа вос­ста­но­ви­ла уро­вень ГТФ в ста­рых ней­ро­нах до пока­за­те­лей, харак­тер­ных для моло­дых кле­ток. Ни одно из соеди­не­ний по отдель­но­сти не дало сопо­ста­ви­мо­го эффек­та, что под­чер­ки­ва­ет синергизм.
  • Зна­чи­тель­но акти­ви­зи­ро­ва­лась функ­ция мито­хон­дрий, под­твер­жден­ная изме­ре­ни­я­ми потреб­ле­ния кис­ло­ро­да и про­из­вод­ства АТФ.
  • Суще­ствен­но уси­лил­ся про­цесс ауто­фа­гии, что при­ве­ло к эффек­тив­но­му уда­ле­нию накоп­лен­но­го бета-ами­ло­и­да из нейронов.
  • Замет­но сни­зи­лись мар­ке­ры окис­ли­тель­но­го стрес­са – клю­че­во­го фак­то­ра повре­жде­ния кле­точ­ных мем­бран, бел­ков и ДНК при нейродегенерации.

«Ско­рость и мас­штаб вос­ста­нов­ле­ния энер­ге­ти­че­ско­го обме­на при ком­би­ни­ро­ван­ном воз­дей­ствии были неожи­дан­ны­ми. Мы наблю­да­ли фак­ти­че­ское «омо­ло­же­ние» кле­точ­но­го мета­бо­лиз­ма в очень корот­кие сро­ки», – при­во­дят­ся сло­ва одно­го из веду­щих авто­ров иссле­до­ва­ния в пресс-рели­зе UCI.

Механизм действия

Вос­ста­нов­ле­ние кон­тро­ля и очистки

Уче­ные пред­ло­жи­ли модель, объ­яс­ня­ю­щую наблю­да­е­мый эффект:

  1. Нико­ти­на­мид: Повы­ша­ет доступ­ность НАД+, что напря­мую «под­сте­ги­ва­ет» мито­хон­дрии, уве­ли­чи­вая про­из­вод­ство ГТФ и АТФ. Доста­точ­ная энер­гия – пер­вое усло­вие для запус­ка ресур­со­ем­ких про­цес­сов, таких как аутофагия.
  2. EGCG: Пря­мо сти­му­ли­ру­ет клю­че­вые бел­ки (вклю­чая TFEB и AMPK), регу­ли­ру­ю­щие гены, ответ­ствен­ные за ини­ци­а­цию и про­ве­де­ние ауто­фа­гии. Он так­же ней­тра­ли­зу­ет актив­ные фор­мы кис­ло­ро­да, защи­щая кле­точ­ные струк­ту­ры от повре­жде­ния во вре­мя уси­лен­но­го мета­бо­лиз­ма и очистки.
  3. Синер­гия: Энер­гия от нико­ти­на­ми­да «запус­ка­ет дви­га­тель» ауто­фа­гии, акти­ви­ру­е­мой EGCG. Вос­ста­нов­лен­ная ауто­фа­гия, в свою оче­редь, уда­ля­ет повре­жден­ные мито­хон­дрии (мито­фа­гия) и ток­сич­ные бел­ки, улуч­шая общую кле­точ­ную сре­ду и еще боль­ше повы­шая энер­го­эф­фек­тив­ность. Воз­ни­ка­ет само­под­дер­жи­ва­ю­щий­ся цикл восстановления.

Преимущества и потенциал 

Для быст­рой трансляции

Важ­ней­шим аспек­том откры­тия явля­ет­ся ста­тус исполь­зу­е­мых веществ:

  • Нико­ти­на­мид и EGCG уже широ­ко доступ­ны в каче­стве дие­ти­че­ских добавок.
  • Их про­филь без­опас­но­сти отно­си­тель­но хоро­шо изу­чен в мно­го­чис­лен­ных преды­ду­щих иссле­до­ва­ни­ях на людях, хотя и не все­гда в кон­тек­сте ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных забо­ле­ва­ний или в при­ме­ня­е­мых в экс­пе­ри­мен­те UCI дозировках.

Этот фак­тор зна­чи­тель­но сокра­ща­ет путь от лабо­ра­тор­ной моде­ли к кли­ни­че­ским испы­та­ни­ям. «Исполь­зо­ва­ние веществ с уста­нов­лен­ным про­фи­лем без­опас­но­сти – это стра­те­ги­че­ское пре­иму­ще­ство. Оно потен­ци­аль­но поз­во­ля­ет мино­вать мно­гие дли­тель­ные эта­пы докли­ни­че­ской ток­си­ко­ло­гии, фоку­си­ру­ясь сра­зу на опре­де­ле­нии эффек­тив­но­сти у людей», – ком­мен­ти­ру­ет док­тор Май­кл Чен, спе­ци­а­лист по транс­ля­ци­он­ной медицине.

Ключевые проблемы

И необ­хо­ди­мость даль­ней­ших исследований

Несмот­ря на опти­мизм, иссле­до­ва­те­ли и неза­ви­си­мые экс­пер­ты еди­но­душ­но под­чер­ки­ва­ют важ­ность реше­ния несколь­ких серьез­ных вопросов:

  1. Про­бле­ма био­до­ступ­но­сти: Перо­раль­ный при­ем нико­ти­на­ми­да часто харак­те­ри­зу­ет­ся низ­кой био­до­ступ­но­стью из-за быст­ро­го мета­бо­лиз­ма в пече­ни и кро­ви. EGCG так­же име­ет огра­ни­чен­ную вса­сы­ва­е­мость в кишеч­ни­ке и под­вер­жен мета­бо­ли­че­ским превращениям.
  2. Пере­ход от in vitro к in vivo: Резуль­та­ты на кле­точ­ных куль­ту­рах не все­гда вос­про­из­во­дят­ся в слож­ном орга­низ­ме. Тре­бу­ют­ся иссле­до­ва­ния на живых ста­ре­ю­щих живот­ных, вклю­чая оцен­ку когни­тив­ных функ­ций (память, обу­че­ние) после терапии.
  3. Дол­го­сроч­ная без­опас­ность и эффек­тив­ность: Необ­хо­ди­мы дли­тель­ные иссле­до­ва­ния для выяв­ле­ния воз­мож­ных побоч­ных эффек­тов хро­ни­че­ско­го при­е­ма высо­ких доз ком­би­на­ции и под­твер­жде­ния стой­ко­сти поло­жи­тель­но­го эффекта.
  4. При­ме­ни­мость к чело­ве­ку: Меха­низ­мы ста­ре­ния и ней­ро­де­ге­не­ра­ции у мышей и людей име­ют сход­ства, но и раз­ли­чия. Кли­ни­че­ские испы­та­ния фазы I/​II долж­ны под­твер­дить без­опас­ность и пер­вые при­зна­ки эффек­тив­но­сти у людей.

Откры­тие иссле­до­ва­те­лей Кали­фор­ний­ско­го уни­вер­си­те­та пред­став­ля­ет собой зна­чи­тель­ный шаг впе­ред в пони­ма­нии меха­низ­мов вос­ста­нов­ле­ния ста­ре­ю­щих ней­ро­нов. Исполь­зо­ва­ние ком­би­на­ции нико­ти­на­ми­да и гал­ла­та эпи­гал­ло­ка­те­хи­на для одно­вре­мен­но­го уси­ле­ния энер­ге­ти­че­ско­го мета­бо­лиз­ма и ауто­фа­гии откры­ва­ет новые тера­пев­ти­че­ские пер­спек­ти­вы в борь­бе с воз­раст­ны­ми когни­тив­ны­ми нару­ше­ни­я­ми и ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ны­ми забо­ле­ва­ни­я­ми, таки­ми как болезнь Альцгеймера.

Основ­ное пре­иму­ще­ство под­хо­да – исполь­зо­ва­ние веществ с извест­ным про­фи­лем без­опас­но­сти, что тео­ре­ти­че­ски уско­ря­ет пере­ход к кли­ни­че­ской фазе. Одна­ко путь от лабо­ра­тор­ных резуль­та­тов на клет­ках до эффек­тив­но­го и без­опас­но­го лече­ния для чело­ве­ка оста­ет­ся слож­ным. Кри­ти­че­ски важ­ны­ми явля­ют­ся пре­одо­ле­ние про­блем био­до­ступ­но­сти, под­твер­жде­ние эффек­та в живых орга­низ­мах и тща­тель­ная оцен­ка дол­го­сроч­ных послед­ствий. Успех в этой обла­сти может при­ве­сти к созда­нию не толь­ко новых мето­дов лече­ния, но и эффек­тив­ных стра­те­гий про­фи­лак­ти­ки, спо­соб­ных смяг­чить гря­ду­щую вол­ну воз­раст­ных ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных заболеваний.

Tags:
,

Похожие посты