Совре­мен­ная меди­ци­на столк­ну­лась с одной из наи­бо­лее серьез­ных про­блем XXI века — рас­ту­щей устой­чи­во­стью пато­ген­ных мик­ро­ор­га­низ­мов к суще­ству­ю­щим анти­био­ти­кам. Все­мир­ная орга­ни­за­ция здра­во­охра­не­ния (ВОЗ) офи­ци­аль­но при­зна­ла анти­мик­роб­ную рези­стент­ность (АМР) гло­баль­ной угро­зой для здо­ро­вья чело­ве­че­ства. Эта про­бле­ма ста­вит под вопрос эффек­тив­ность мно­гих меди­цин­ских дости­же­ний послед­них деся­ти­ле­тий. Без дей­ствен­ных анти­био­ти­ков рутин­ные хирур­ги­че­ские опе­ра­ции, химио­те­ра­пия онко­ло­ги­че­ских забо­ле­ва­ний и лече­ние баналь­ных инфек­ций могут пре­вра­тить­ся в про­це­ду­ры с высо­ким уров­нем рис­ка. В этом кон­тек­сте новость о раз­ра­бот­ке уче­ны­ми Ливер­пуль­ско­го уни­вер­си­те­та ново­го пре­па­ра­та, демон­стри­ру­ю­ще­го актив­ность про­тив так назы­ва­е­мых “супер­бак­те­рий”, при­влек­ла вни­ма­ние меди­цин­ско­го сообщества.

Супербактерии

Ана­то­мия кризиса

Тер­мин “супер­бак­те­рии” проч­но вошел в лек­си­кон эпи­де­мио­ло­гов и инфек­ци­о­ни­стов. Он обо­зна­ча­ет штам­мы бак­те­рий, кото­рые при­об­ре­ли рези­стент­ность к боль­шин­ству извест­ных анти­био­ти­ков, вклю­чая пре­па­ра­ты резер­ва. Спи­сок таких пато­ге­нов, состав­лен­ный ВОЗ, вклю­ча­ет десят­ки видов. Сре­ди них наи­бо­лее опас­ны­ми при­зна­ны мети­цил­лин-рези­стент­ный золо­ти­стый ста­фи­ло­кокк (MRSA), вызы­ва­ю­щий тяже­лые инфек­ции кожи, кро­ви и пнев­мо­нии, ван­ко­ми­цин-рези­стент­ные энте­ро­кок­ки (VRE), явля­ю­щи­е­ся частой при­чи­ной вну­т­ри­боль­нич­ных инфек­ций и муль­ти­ре­зи­стент­ные воз­бу­ди­те­ли тубер­ку­ле­за и пневмонии.

Основ­ная при­чи­на воз­ник­но­ве­ния супер­бак­те­рий — эво­лю­ция в дей­ствии. Чрез­мер­ное и не все­гда оправ­дан­ное при­ме­не­ние анти­био­ти­ков в кли­ни­че­ской прак­ти­ке, живот­но­вод­стве и сель­ском хозяй­стве созда­ет мощ­ное селек­ци­он­ное давление. 

Бак­те­рии, обла­да­ю­щие слу­чай­ны­ми мута­ци­я­ми, обес­пе­чи­ва­ю­щи­ми устой­чи­вость, выжи­ва­ют и пере­да­ют эти гены сле­ду­ю­ще­му поко­ле­нию и даже дру­гим видам бак­те­рий. Тра­ди­ци­он­ные анти­био­ти­ки обыч­но наце­ле­ны на кон­крет­ные бел­ки или про­цес­сы внут­ри бак­те­ри­аль­ной клет­ки. Мута­ции в генах, коди­ру­ю­щих эти мише­ни, дела­ют пре­па­ра­ты неэф­фек­тив­ны­ми. Ско­рость адап­та­ции мик­ро­ор­га­низ­мов пре­вы­ша­ет тем­пы раз­ра­бот­ки новых лекар­ствен­ных средств, что и созда­ет угро­зу кризиса.

Оружие против супербактерий

Научная основа разработки

Пере­ход от тра­ди­ци­он­ных мишеней

Иссле­до­ва­тель­ская груп­па из Ливер­пуль­ско­го уни­вер­си­те­та избра­ла прин­ци­пи­аль­но иной под­ход. Вме­сто того что­бы моди­фи­ци­ро­вать суще­ству­ю­щие клас­сы анти­био­ти­ков, уче­ные обра­ти­лись к при­род­ным меха­низ­мам про­ти­во­мик­роб­ной защи­ты. Осно­вой для ново­го пре­па­ра­та ста­ли при­род­ные моле­ку­лы, кото­рые сами бак­те­рии, оби­та­ю­щие в поч­ве, про­из­во­дят для борь­бы с мик­роб­ны­ми кон­ку­рен­та­ми за ресур­сы. Этот класс соеди­не­ний изве­стен как анти­мик­роб­ные пеп­ти­ды (АМП).

Клю­че­вым отли­чи­ем лекар­ства явля­ет­ся его моле­ку­ляр­ная мишень. Если боль­шин­ство совре­мен­ных анти­био­ти­ков ата­ку­ют спе­ци­фи­че­ские внут­ри­кле­точ­ные бел­ки или про­цес­сы репли­ка­ции ДНК, то новый пре­па­рат наце­лен на липид II. Это уни­вер­саль­ный и важ­ней­ший стро­и­тель­ный блок для син­те­за пеп­ти­до­гли­ка­на — основ­но­го ком­по­нен­та кле­точ­ной стен­ки бак­те­рий. Кле­точ­ная стен­ка явля­ет­ся кри­ти­че­ски важ­ной струк­ту­рой, обес­пе­чи­ва­ю­щей целост­ность и выжи­ва­е­мость бак­те­ри­аль­ной клет­ки в раз­лич­ных усло­ви­ях. Без нее клет­ка про­сто раз­ру­ша­ет­ся под дей­стви­ем осмо­ти­че­ско­го давления.

Фун­да­мен­таль­ное пре­иму­ще­ство тако­го под­хо­да заклю­ча­ет­ся в эво­лю­ци­он­ной ста­биль­но­сти мише­ни. Липид II — это высо­ко­кон­сер­ва­тив­ная моле­ку­ла, ее струк­ту­ра прак­ти­че­ски иден­тич­на у самых раз­ных видов бак­те­рий. Что еще более важ­но, для бак­те­рии прак­ти­че­ски невоз­мож­но изме­нить струк­ту­ру липи­да II без ката­стро­фи­че­ских послед­ствий для соб­ствен­но­го выжи­ва­ния. Любые зна­чи­тель­ные мута­ции в генах, отве­ча­ю­щих за его син­тез, с высо­кой веро­ят­но­стью будут леталь­ны­ми для мик­ро­ор­га­низ­ма. У пато­ге­на не фор­ми­ру­ет­ся селек­тив­но­го пре­иму­ще­ства для раз­ви­тия рези­стент­но­сти к пре­па­ра­ту, дей­ству­ю­ще­му по это­му меха­низ­му. Это тео­ре­ти­че­ски откры­ва­ет путь к созда­нию дол­го­вре­мен­но­го реше­ния про­бле­мы АМР.

Экспериментальное подтверждение эффективности

Пре­па­рат пока­зал выра­жен­ную бак­те­ри­цид­ную актив­ность про­тив ряда грам­по­ло­жи­тель­ных бак­те­рий, вклю­чая упо­мя­ну­тые MRSA и VRE. Важ­но отме­тить, что эти штам­мы были выде­ле­ны от реаль­ных паци­ен­тов и обла­да­ли под­твер­жден­ной устой­чи­во­стью к несколь­ким клас­сам анти­био­ти­ков. В экс­пе­ри­мен­тах было зафик­си­ро­ва­но пол­ное уни­что­же­ние бак­те­ри­аль­ных куль­тур в тече­ние несколь­ких часов после вве­де­ния пре­па­ра­та. Одним из клю­че­вых эта­пов докли­ни­че­ских испы­та­ний явля­ет­ся про­вер­ка на воз­мож­ность воз­ник­но­ве­ния рези­стент­но­сти. Уче­ные пред­при­ня­ли попыт­ки искус­ствен­но вырас­тить штам­мы бак­те­рий, устой­чи­вые к пре­па­ра­ту, путем дли­тель­но­го воз­дей­ствия суб­ле­таль­ны­ми доза­ми пре­па­ра­та. По пред­ва­ри­тель­ным дан­ным, эти попыт­ки не увен­ча­лись успе­хом, что кос­вен­но под­твер­жда­ет гипо­те­зу о низ­ком потен­ци­а­ле раз­ви­тия устой­чи­во­сти к мише­ни липид II. Одна­ко экс­пер­ты под­чер­ки­ва­ют, что окон­ча­тель­ные выво­ды мож­но будет сде­лать толь­ко после более мас­штаб­ных и дли­тель­ных исследований.

Рабо­та иссле­до­ва­те­лей из Ливер­пуль­ско­го уни­вер­си­те­та пред­став­ля­ет собой зна­чи­тель­ный шаг впе­ред в борь­бе с анти­мик­роб­ной рези­стент­но­стью. Пред­ло­жен­ный инно­ва­ци­он­ный меха­низм дей­ствия, наце­лен­ный на эво­лю­ци­он­но ста­биль­ную моле­ку­лу липи­да II, пред­ла­га­ет потен­ци­аль­ное реше­ние одной из клю­че­вых про­блем совре­мен­ной медицины.

Tags:
,

Похожие посты