На про­тя­же­нии деся­ти­ле­тий цен­траль­ная дог­ма био­ло­гии и гене­ти­ки фоку­си­ро­ва­лась на генах — кон­крет­ных участ­ках ДНК, коди­ру­ю­щих бел­ки. Эти гены, состав­ля­ю­щие все­го око­ло 1,5% от все­го чело­ве­че­ско­го гено­ма, были в цен­тре вни­ма­ния нау­ки, фар­ма­ко­ло­гии и био­тех­но­ло­ги­че­ской инду­стрии. Они опре­де­ля­ют насле­ду­е­мые чер­ты, от цве­та глаз до пред­рас­по­ло­жен­но­сти к опре­де­лен­ным забо­ле­ва­ни­ям, и имен­но на них были наце­ле­ны пер­вые поко­ле­ния ген­ных тера­пий и диа­гно­сти­че­ских тестов. Осталь­ные 98,5% гене­ти­че­ско­го мате­ри­а­ла за неиме­ни­ем пони­ма­ния их функ­ции были пре­не­бре­жи­тель­но обо­зна­че­ны как “мусор­ная ДНК”. Этот тер­мин отра­жал рас­про­стра­нен­ное в науч­ном сооб­ще­стве убеж­де­ние, что дан­ные сег­мен­ты явля­ют­ся эво­лю­ци­он­ны­ми арте­фак­та­ми — бес­по­лез­ны­ми накоп­ле­ни­я­ми гене­ти­че­ско­го мате­ри­а­ла, не несу­щи­ми функ­ци­о­наль­ной нагруз­ки. Одна­ко про­гресс в тех­но­ло­ги­ях секве­ни­ро­ва­ния и ген­но­го редак­ти­ро­ва­ния кар­ди­наль­но изме­нил эту пара­диг­му. Сего­дня ста­но­вит­ся ясно, что так назы­ва­е­мый “мусор” в дей­стви­тель­но­сти пред­став­ля­ет собой слож­ней­шую систе­му управ­ле­ния, от кото­рой зави­сят раз­ви­тие, функ­ци­о­ни­ро­ва­ние и уни­каль­ность чело­ве­ка как био­ло­ги­че­ско­го вида.

Революция в восприятии

Неко­ди­ру­ю­щий геном как регу­ля­тор­ный ландшафт

Сдвиг в пони­ма­нии начал­ся с мас­штаб­ных меж­ду­на­род­ных про­ек­тов, таких как ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), кото­рые пока­за­ли, что зна­чи­тель­ная часть неко­ди­ру­ю­щей ДНК био­хи­ми­че­ски актив­на. Вме­сто того что­бы быть “тем­ной мате­ри­ей” гено­ма, эти реги­о­ны содер­жат мно­же­ство кри­ти­че­ски важ­ных регу­ля­тор­ных после­до­ва­тель­но­стей: про­мо­то­ры, энхан­се­ры, сай­лен­се­ры и гены неко­ди­ру­ю­щих РНК. Они функ­ци­о­ни­ру­ют как слож­ная сеть пере­клю­ча­те­лей и дим­ме­ров, кон­тро­ли­ру­ю­щих, когда, где и с какой интен­сив­но­стью долж­ны экс­прес­си­ро­вать­ся коди­ру­ю­щие бел­ки гены.

Имен­но в этом регу­ля­тор­ном ланд­шаф­те может скры­вать­ся ответ на вопрос совре­мен­ной био­ло­гии: что дела­ет чело­ве­че­ский мозг уни­каль­ным? Поче­му при нали­чии у чело­ве­ка и шим­пан­зе прак­ти­че­ски иден­тич­ных на 99% коди­ру­ю­щих бел­ков гено­мов, наши когни­тив­ные спо­соб­но­сти, слож­ность ней­рон­ных сетей и вос­при­им­чи­вость к спе­ци­фи­че­ским забо­ле­ва­ни­ям столь рази­тель­но отличаются?

Фокус на мобильные элементы

Дви­га­те­ли эво­лю­ции и развития

Меж­ду­на­род­ная иссле­до­ва­тель­ская груп­па под руко­вод­ством про­фес­со­ра Йоха­на Якобссо­на из Лунд­ско­го уни­вер­си­те­та скон­цен­три­ро­ва­ла свои уси­лия на кон­крет­ном клас­се неко­ди­ру­ю­щей ДНК — мобиль­ных гене­ти­че­ских эле­мен­тах, или транс­по­зо­нах. Эти повто­ря­ю­щи­е­ся после­до­ва­тель­но­сти часто назы­ва­ют “пры­га­ю­щи­ми гена­ми” за их спо­соб­ность пере­ме­щать­ся по гено­му, созда­вая вари­а­тив­ность и потен­ци­аль­но вызы­вая мутации.

Про­фес­сор Якобссон так фор­му­ли­ру­ет основ­ную цель сво­ей рабо­ты: “Клю­че­вой вопрос в моей лабо­ра­то­рии: как чело­ве­че­ский мозг стал чело­ве­че­ским? Мы хотим знать, какие части гено­ма вно­сят вклад в уни­каль­ные чело­ве­че­ские функ­ции и как это свя­за­но с нару­ше­ни­я­ми рабо­ты мозга”.

Пред­ме­том спе­ци­аль­но­го иссле­до­ва­ния ста­ло семей­ство транс­по­зо­нов LINE-1 (L1). Для изу­че­ния их функ­ций коман­да при­ме­ни­ла ком­би­на­цию пере­до­вых тех­но­ло­гий: инстру­мент ген­но­го редак­ти­ро­ва­ния CRISPR/​Cas9 для точеч­но­го подав­ле­ния актив­но­сти L1 и мето­ды высо­ко­про­из­во­ди­тель­но­го секве­ни­ро­ва­ния для ана­ли­за послед­ствий в моде­лях — чело­ве­че­ских ство­ло­вых клет­ках и выра­щен­ных из них орга­но­и­дах моз­га (трех­мер­ных кле­точ­ных струк­ту­рах, ими­ти­ру­ю­щих ран­нее раз­ви­тие мозга).

Скрытый ключ к мозгу

Практические результаты

Послед­ствия подав­ле­ния кри­ти­че­ских элементов

Резуль­та­ты экс­пе­ри­мен­та были одно­знач­ны­ми. Вопре­ки преж­ним пред­по­ло­же­ни­ям, L1-эле­мен­ты не явля­ют­ся мол­ча­щи­ми. Они демон­стри­ру­ют актив­ность на кри­ти­че­ски важ­ных ран­них ста­ди­ях фор­ми­ро­ва­ния ней­рон­ных тка­ней. Когда уче­ные забло­ки­ро­ва­ли их функ­цию, они наблю­да­ли суще­ствен­ные нару­ше­ния: сбои в нор­маль­ных пат­тер­нах экс­прес­сии генов и ано­маль­ное раз­ви­тие самих орга­но­и­дов моз­га. Это ука­зы­ва­ет на то, что мобиль­ные эле­мен­ты высту­па­ют в роли свое­об­раз­ных гене­ти­че­ских архи­тек­то­ров, участ­ву­ю­щих в постро­е­нии слож­ней­шей струк­ту­ры чело­ве­че­ско­го мозга.

“Ранее мы пред­по­ла­га­ли, что эта часть гено­ма отклю­че­на и про­сто тихо нахо­дит­ся на зад­нем плане. Ока­зы­ва­ет­ся, это заблуж­де­ние. Эти эле­мен­ты не мол­чат — они актив­ны в чело­ве­че­ских ство­ло­вых клет­ках и, по-види­мо­му, игра­ют важ­ную роль в ран­нем раз­ви­тии моз­га. И мы обна­ру­жи­ли, что если их забло­ки­ро­вать, воз­ни­ка­ют реаль­ные послед­ствия”, — ком­мен­ти­ру­ет Якобссон.

Это откры­тие име­ет два фун­да­мен­таль­ных след­ствия. Во-пер­вых, эво­лю­ци­он­ное: высо­кая актив­ность опре­де­лен­ных транс­по­зо­нов в чело­ве­че­ском гено­ме мог­ла стать одним из дви­га­те­лей, обес­пе­чив­ших быст­рую дивер­ген­цию и услож­не­ние моз­га чело­ве­ка в срав­не­нии с дру­ги­ми при­ма­та­ми. Во-вто­рых, меди­цин­ское: нару­ше­ния в рабо­те этих эле­мен­тов могут быть напря­мую ассо­ци­и­ро­ва­ны с широ­ким спек­тром заболеваний.

Сле­ду­ю­щим шагом груп­пы про­фес­со­ра Якобссо­на явля­ет­ся углуб­лен­ное изу­че­ние кли­ни­че­ских корреляций.

“Наше иссле­до­ва­ние ука­зы­ва­ет на то, что эти эле­мен­ты — не про­сто эво­лю­ци­он­ные остат­ки, они важ­ны для регу­ля­ции генов, актив­ных в моз­ге. Наш сле­ду­ю­щий шаг — изу­чить образ­цы паци­ен­тов: детей с нару­ше­ни­я­ми ней­ро­раз­ви­тия и взрос­лых с воз­раст­ны­ми забо­ле­ва­ни­я­ми, таки­ми как болезнь Пар­кин­со­на. Цель — понять, как скры­тые части наше­го гено­ма спо­соб­ству­ют раз­ви­тию болез­ней и, в конеч­ном ито­ге, раз­ра­бо­тать их лече­ние, осно­вы­ва­ясь на этих откры­ти­ях”, — заявил ученый.

Пере­осмыс­ле­ние роли неко­ди­ру­ю­щей ДНК — нагляд­ный при­мер того, как фун­да­мен­таль­ные науч­ные откры­тия спо­соб­ны пере­вер­нуть целые инду­стрии. Пере­ход от кон­цеп­ции “мусор­но­го гено­ма” к пони­ма­нию его как кри­ти­че­ско­го регу­ля­тор­но­го уров­ня откры­ва­ет бес­пре­це­дент­ные воз­мож­но­сти для созда­ния инно­ва­ци­он­ных тера­пев­ти­че­ских и диа­гно­сти­че­ских продуктов.

Tags:
,

Похожие посты