Ауто­им­мун­ные забо­ле­ва­ния пред­став­ля­ют собой мас­штаб­ную про­бле­му для систем здра­во­охра­не­ния по все­му миру. Такие пато­ло­гии, как рев­ма­то­ид­ный арт­рит (РА) и сахар­ный диа­бет 1 типа (СД1), харак­те­ри­зу­ют­ся поте­рей имму­но­ло­ги­че­ской толе­рант­но­сти и ата­кой соб­ствен­ных тка­ней орга­низ­ма. По послед­ним дан­ным, рас­про­стра­нен­ность рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та сре­ди взрос­ло­го насе­ле­ния дости­га­ет 0,5–2%, при этом жен­щи­ны стал­ки­ва­ют­ся с этим диа­гно­зом в 2–3 раза чаще муж­чин. Суще­ству­ю­щие стан­дар­ты тера­пии, вклю­ча­ю­щие несте­ро­ид­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные сред­ства, глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­ды и базис­ные про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные пре­па­ра­ты, зача­стую недо­ста­точ­но эффек­тив­ны и могут вызы­вать серьез­ные побоч­ные эффек­ты. Зна­чи­тель­ная часть паци­ен­тов не дости­га­ет стой­кой ремис­сии, что дик­ту­ет необ­хо­ди­мость поис­ка прин­ци­пи­аль­но новых и более без­опас­ных тера­пев­ти­че­ских мише­ней. Одним из наи­бо­лее пер­спек­тив­ных направ­ле­ний явля­ет­ся воз­дей­ствие не на всю иммун­ную систе­му в целом, а на спе­ци­фи­че­ские мета­бо­ли­че­ские пути, кото­рые акти­ви­ру­ют­ся в пато­ген­ных Т-клетках.

Ревматоидный артрит и диабет 1 типа

Общ­ность имму­но­па­то­ло­ги­че­ских механизмов

Несмот­ря на раз­ную орган­ную мани­фе­ста­цию, в осно­ве как рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та, так и диа­бе­та 1 типа лежат схо­жие иммун­ные меха­низ­мы. В нор­ме Т-лим­фо­ци­ты выпол­ня­ют функ­цию защит­ни­ков орга­низ­ма, рас­по­зна­вая и уни­что­жая инфи­ци­ро­ван­ные или зло­ка­че­ствен­ные клет­ки. Одна­ко при ауто­им­мун­ном сбое они начи­на­ют вос­при­ни­мать здо­ро­вые тка­ни как чуже­род­ные. При рев­ма­то­ид­ном арт­ри­те мише­нью для ата­ки ста­но­вят­ся суста­вы. Ауто­ре­ак­тив­ные Т-клет­ки, пре­иму­ще­ствен­но CD4+, инфиль­три­ру­ют сино­ви­аль­ную обо­лоч­ку, запус­кая кас­кад вос­па­ли­тель­ных реак­ций. Это при­во­дит к акти­ва­ции сино­ви­о­ци­тов, мак­ро­фа­гов и В-лим­фо­ци­тов, кото­рые про­ду­ци­ру­ют про­вос­па­ли­тель­ные цито­ки­ны (такие как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), хемо­ки­ны и мат­рикс­ные металлопротеиназы. 

Посте­пен­но фор­ми­ру­ет­ся пан­нус – агрес­сив­ная гра­ну­ля­ци­он­ная ткань, кото­рая раз­ру­ша­ет хрящ и суб­хон­драль­ную кость, что в ито­ге при­во­дит к дефор­ма­ци­ям суста­вов и анки­ло­зам. При сахар­ном диа­бе­те 1 типа ана­ло­гич­ный ауто­им­мун­ный про­цесс направ­лен про­тив β-кле­ток под­же­лу­доч­ной желе­зы, ответ­ствен­ных за выра­бот­ку инсу­ли­на. Их уни­что­же­ние при­во­дит к абсо­лют­но­му дефи­ци­ту инсу­ли­на, нару­ше­нию ути­ли­за­ции глю­ко­зы и хро­ни­че­ской гиперг­ли­ке­мии, что вле­чет за собой тяже­лые мик­ро- и мак­ро­со­су­ди­стые осложнения.

Таргетная терапия аутоиммунных заболеваний

Белок ABHD11

От гене­ти­че­ской ассо­ци­а­ции к функ­ци­о­наль­ной роли в мета­бо­лиз­ме Т-клеток

Отправ­ной точ­кой для ново­го иссле­до­ва­ния послу­жи­ли дан­ные моле­ку­ляр­но­го про­фи­ли­ро­ва­ния, кото­рые выяви­ли, что экс­прес­сия гена ABHD11 в CD4+ Т-клет­ках тес­но кор­ре­ли­ру­ет со ста­ту­сом ремис­сии рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та. Сни­же­ние уров­ня это­го бел­ка ассо­ци­и­ро­ва­лось с улуч­ше­ни­ем кли­ни­че­ских пока­за­те­лей у паци­ен­тов. Одна­ко функ­ци­о­наль­ная роль ABHD11 в лим­фо­ци­тах дол­гое вре­мя оста­ва­лась невыясненной.

α/β-Гид­ро­лаз­ный домен-содер­жа­щий белок 11 (ABHD11) – это мито­хон­дри­аль­ная гид­ро­ла­за, кото­рая под­дер­жи­ва­ет ката­ли­ти­че­скую функ­цию клю­че­во­го фер­мен­та цик­ла три­кар­бо­но­вых кис­лот (ЦТК) – α-кето­глу­та­рат­де­гид­ро­ге­на­зы (α-KGDH). Цикл три­кар­бо­но­вых кис­лот явля­ет­ся цен­траль­ным узлом кле­точ­но­го мета­бо­лиз­ма, и его актив­ность кри­ти­че­ски важ­на для обес­пе­че­ния энер­ги­ей и био­син­те­ти­че­ски­ми пред­ше­ствен­ни­ка­ми быст­ро деля­щих­ся и высо­ко­ак­тив­ных кле­ток, к кото­рым отно­сят­ся и акти­ви­ро­ван­ные Т-лимфоциты.

Как пока­за­ло иссле­до­ва­ние акти­ва­ция Т-кле­ток через T-кле­точ­ный рецеп­тор сопро­вож­да­ет­ся зна­чи­тель­ным уве­ли­че­ни­ем экс­прес­сии ABHD11. Это ука­зы­ва­ет на его воз­мож­ную вовле­чен­ность в про­цесс мета­бо­ли­че­ско­го репро­грам­ми­ро­ва­ния, необ­хо­ди­мо­го для реа­ли­за­ции эффек­тор­ных функций.

Фармакологическое ингибирование ABHD11

Меха­низм подав­ле­ния иммун­но­го ответа

Для про­вер­ки гипо­те­зы уче­ные исполь­зо­ва­ли селек­тив­ные инги­би­то­ры ABHD11 – соеди­не­ние ML-226 для рабо­ты с чело­ве­че­ски­ми Т-клет­ка­ми и WWL222 для мыши­ных. Резуль­та­ты экс­пе­ри­мен­тов ока­за­лись следующими:

  1. Подав­ле­ние эффек­тор­ных функ­ций. Инги­би­ро­ва­ние ABHD11 при­во­ди­ло к зна­чи­тель­но­му сни­же­нию про­дук­ции широ­ко­го спек­тра про­вос­па­ли­тель­ных цито­ки­нов, вклю­чая ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-17, интер­фе­рон-γ и ФНО-α, как в чело­ве­че­ских, так и в мыши­ных Т-клет­ках. Важ­но отме­тить, что это не было след­стви­ем цито­ток­сич­но­сти или подав­ле­ния про­ли­фе­ра­ции – жиз­не­спо­соб­ность кле­ток оста­ва­лась в норме.
  2. Нару­ше­ние пере­да­чи сиг­на­ла. Иссле­до­ва­ние прок­си­маль­ных сиг­наль­ных путей T-кле­точ­но­го рецеп­то­ра пока­за­ло, что ABHD11 кри­ти­че­ски важен для под­дер­жа­ния сиг­на­ла. В то вре­мя как самые ран­ние собы­тия (пер­вые 5 минут) не нару­ша­лись, все после­ду­ю­щие эта­пы сиг­на­лин­га (от 15 минут и далее) были суще­ствен­но ослаблены.
  3. Мета­бо­ли­че­ское репро­грам­ми­ро­ва­ние. Клю­че­вым откры­ти­ем ста­ла рас­шиф­ров­ка моле­ку­ляр­но­го меха­низ­ма. Инги­би­ро­ва­ние ABHD11 нару­ша­ло функ­цию α-KGDH в ЦТК, что запус­ка­ло кас­кад metabolic events. Это при­во­ди­ло к накоп­ле­нию лак­та­та и аце­тил-КоА, кото­рые, в свою оче­редь, акти­ви­ро­ва­ли тран­скрип­ци­он­ный фак­тор SREBP2, ответ­ствен­ный за гены сте­ро­ло­во­го био­син­те­за. В резуль­та­те уси­ли­вал­ся син­тез 24,25-эпоксихолестерола (24,25-EC) – есте­ствен­но­го лиган­да для пече­ноч­но­го X-рецеп­то­ра (LXR). Акти­ва­ция LXR-сиг­наль­но­го пути и обу­сло­ви­ла конеч­ный имму­но­су­прес­сив­ный эффект.

Уче­ные рас­кры­ли совер­шен­но новый меха­низм регу­ля­ции иммун­но­го отве­та через мета­бо­лизм сте­ро­лов, ини­ци­и­ру­е­мый мито­хон­дри­аль­ным бел­ком ABHD11.

Откры­тие клю­че­вой роли мито­хон­дри­аль­но­го бел­ка ABHD11 в мета­бо­ли­че­ском репро­грам­ми­ро­ва­нии ауто­ре­ак­тив­ных Т-кле­ток откры­ва­ет новую стра­ни­цу в раз­ра­бот­ке тера­пии ауто­им­мун­ных забо­ле­ва­ний. Пред­ло­жен­ная стра­те­гия, направ­лен­ная на моду­ля­цию иммун­но­го отве­та через мета­бо­лизм сте­ро­лов, пред­ла­га­ет потен­ци­аль­но более без­опас­ную и целе­на­прав­лен­ную аль­тер­на­ти­ву суще­ству­ю­щим мето­дам лече­ния. Успеш­ное подав­ле­ние пато­ген­ной актив­но­сти Т-кле­ток в моде­лях диа­бе­та 1 типа и рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та поз­во­ля­ет рас­смат­ри­вать ABHD11 в каче­стве пер­спек­тив­ной мише­ни для созда­ния ново­го клас­са препаратов.

Tags:
,

Похожие посты