Вопрос о вли­я­нии алко­го­ля на когни­тив­ные функ­ции и риск раз­ви­тия демен­ции на про­тя­же­нии мно­гих лет оста­ет­ся пред­ме­том актив­ных науч­ных дис­кус­сий. Суще­ству­ю­щие эпи­де­мио­ло­ги­че­ские дан­ные отли­ча­лись про­ти­во­ре­чи­во­стью: ряд иссле­до­ва­ний фик­си­ро­вал повы­шен­ные рис­ки толь­ко в кон­тек­сте чрез­мер­но­го потреб­ле­ния, в то вре­мя как дру­гие пред­по­ла­га­ли воз­мож­ный защит­ный эффект при уме­рен­ных дозах. Эти рас­хож­де­ния созда­ва­ли слож­но­сти для фор­ми­ро­ва­ния одно­знач­ных кли­ни­че­ских реко­мен­да­ций. Совре­мен­ные мето­ды ней­ро­ви­зу­а­ли­за­ции посте­пен­но сме­ща­ют акцен­ты, демон­стри­руя нега­тив­ное вли­я­ние алко­го­ля на струк­ту­ру голов­но­го моз­га даже при низ­ком уровне потреб­ле­ния. Одна­ко наблю­да­тель­ный харак­тер боль­шин­ства работ и мето­до­ло­ги­че­ские огра­ни­че­ния, такие как сме­ше­ние фак­то­ров, не поз­во­ля­ли сде­лать окон­ча­тель­ные выво­ды о при­чин­но-след­ствен­ной связи.

Насто­я­щее иссле­до­ва­ние ста­вит целью пре­одо­ле­ние ука­зан­ных мето­до­ло­ги­че­ских про­бе­лов за счет инте­гра­ции дан­ных круп­но­мас­штаб­но­го наблю­да­тель­но­го ана­ли­за с резуль­та­та­ми мен­де­лев­ской ран­до­ми­за­ции. Этот гене­ти­че­ский под­ход поз­во­ля­ет оце­нить имен­но при­чин­ную роль алко­го­ля в раз­ви­тии деменции.

Методология

В осно­ву иссле­до­ва­ния лег­ли дан­ные 559 559 участ­ни­ков в воз­расте от 56 до 72 лет. Кри­те­рии исклю­че­ния преду­смат­ри­ва­ли нали­чие диа­гно­сти­ро­ван­ной демен­ции на момент вклю­че­ния в иссле­до­ва­ние, что поз­во­ли­ло сни­зить риск обрат­ной при­чин­но-след­ствен­ной свя­зи. Пери­од наблю­де­ния в сред­нем соста­вил 4 года, за это вре­мя демен­ция была зафик­си­ро­ва­на у 14 540 участ­ни­ков из аме­ри­кан­ской когор­ты и у 12 участ­ни­ков из бри­тан­ской когор­ты. Общее чис­ло смер­тей за пери­од иссле­до­ва­ния достиг­ло 48 034. 

Оцен­ка потреб­ле­ния алко­го­ля про­во­ди­лась на осно­ве само­от­че­тов участ­ни­ков о коли­че­стве стан­дарт­ных алко­голь­ных напит­ков в неде­лю (DPW), где один напи­ток экви­ва­лен­тен при­бли­зи­тель­но 14 грам­мам эта­но­ла. Допол­ни­тель­но при­ме­нял­ся вали­ди­ро­ван­ный кли­ни­че­ский скри­нин­го­вый инстру­мент для выяв­ле­ния рас­стройств, свя­зан­ных с упо­треб­ле­ни­ем алко­го­ля, с диа­па­зо­ном бал­лов от 0 до 12. Пер­вич­ной конеч­ной точ­кой была опре­де­ле­на демен­ция любо­го гене­за, что вклю­ча­ет широ­кий спектр фено­ти­пов, а не огра­ни­чи­ва­ет­ся толь­ко болез­нью Альцгеймера.

Трезвый ум

Ста­ти­сти­че­ский ана­лиз был скор­рек­ти­ро­ван на такие пере­мен­ные, как воз­раст, пол, уро­вень дохо­да, обра­зо­ва­ние, ста­тус куре­ния и индекс мас­сы тела. Для когор­ты MVP допол­ни­тель­но учи­ты­ва­лись нали­чие череп­но-моз­го­вой трав­мы в ана­мне­зе, пост­трав­ма­ти­че­ское стрес­со­вое рас­строй­ство и упо­треб­ле­ние дру­гих пси­хо­ак­тив­ных веществ. Гене­ти­че­ский ана­лиз вклю­чил дан­ные пол­но­ге­ном­но­го поис­ка ассо­ци­а­ций (GWAS) с общим объ­е­мом выбор­ки 2,4 мил­ли­о­на участ­ни­ков. Этот метод поз­во­ля­ет оце­нить при­чин­но-след­ствен­ную связь, исполь­зуя гене­ти­че­ские вари­ан­ты, ассо­ци­и­ро­ван­ные с потреб­ле­ни­ем алко­го­ля, в каче­стве инстру­мен­таль­ных переменных.

Результаты наблюдательного анализа

Наблю­да­тель­ный ком­по­нент иссле­до­ва­ния выявил нели­ней­ную, U-образ­ную зави­си­мость меж­ду само­оцен­кой потреб­ле­ния алко­го­ля и часто­той слу­ча­ев демен­ции сре­ди участ­ни­ков евро­пей­ско­го про­ис­хож­де­ния. Наи­мень­ший риск был зафик­си­ро­ван в груп­пах с низ­ким и уме­рен­ным потреб­ле­ни­ем алко­го­ля по срав­не­нию с пол­ны­ми абсти­нен­та­ми. При срав­не­нии с груп­пой мало­пью­щих (менее 7 DPW) повы­шен­ный риск демен­ции наблю­дал­ся у непью­щих (вклю­чая как нико­гда не упо­треб­ляв­ших, так и быв­ших потре­би­те­лей), а так­же у силь­но пью­щих (более 40 DPW) и лиц с диа­гно­сти­ро­ван­ной алко­голь­ной зави­си­мо­стью. В когор­те UK Biobank, но не в MVP, у лиц с уме­рен­ным потреб­ле­ни­ем алко­го­ля (7–14 DPW) забо­ле­ва­е­мость демен­ци­ей была ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мо ниже, чем в груп­пе мало­пью­щих. Иссле­до­ва­те­ли обра­ти­ли вни­ма­ние на важ­ный мето­до­ло­ги­че­ский нюанс: при ана­ли­зе уров­ня потреб­ле­ния алко­го­ля, близ­ко­го к момен­ту поста­нов­ки диа­гно­за, рис­ки, свя­зан­ные с чрез­мер­ным упо­треб­ле­ни­ем, сни­жа­лись, а уме­рен­ное потреб­ле­ние начи­на­ло демон­стри­ро­вать про­тек­тив­ный эффект.

“Это явле­ние может быть объ­яс­не­но тем, что лица на ран­них, неди­а­гно­сти­ро­ван­ных ста­ди­ях демен­ции склон­ны сокра­щать потреб­ле­ние алко­го­ля в годы, пред­ше­ству­ю­щие кли­ни­че­ской мани­фе­ста­ции забо­ле­ва­ния”, — отме­ча­ет­ся в рабо­те. Дан­ное наблю­де­ние под­чер­ки­ва­ет огра­ни­че­ния, при­су­щие чисто наблю­да­тель­ным подходам.

Результаты генетического анализа

Резуль­та­ты мен­де­лев­ской ран­до­ми­за­ции предо­ста­ви­ли иную и более одно­знач­ную кар­ти­ну. Ана­лиз пока­зал, что высо­кий гене­ти­че­ски детер­ми­ни­ро­ван­ный риск потреб­ле­ния алко­го­ля, вклю­чая про­блем­ное и зави­си­мое упо­треб­ле­ние, име­ет пря­мую при­чин­но-след­ствен­ную связь с повы­шен­ным риском раз­ви­тия демен­ции у лиц евро­пей­ско­го про­ис­хож­де­ния. В отли­чие от U-образ­ной кри­вой, полу­чен­ной в наблю­да­тель­ном ана­ли­зе, гене­ти­че­ские дан­ные про­де­мон­стри­ро­ва­ли линей­ную зави­си­мость “доза-эффект”. Соглас­но этим дан­ным, не было выяв­ле­но како­го-либо защит­но­го эффек­та даже при низ­ких дозах алко­го­ля. Риск демен­ции про­грес­сив­но воз­рас­тал по мере уве­ли­че­ния гене­ти­че­ски пред­ска­зан­но­го уров­ня потреб­ле­ния. Напри­мер, у участ­ни­ков со сред­ним пока­за­те­лем в 12 стан­дарт­ных напит­ков в неде­лю риск раз­ви­тия демен­ции был ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мо повышен.

“Согла­со­ван­ность резуль­та­тов по мно­же­ствен­ным фено­ти­пам, свя­зан­ным с алко­го­лем, зна­чи­тель­но укреп­ля­ет надеж­ность наших выво­дов”, — под­чер­ки­ва­ют авто­ры. Допол­ни­тель­ные ана­ли­зы исклю­чи­ли воз­мож­ность обрат­ной при­чин­но-след­ствен­ной связи.

Про­ти­во­ре­чие меж­ду U-образ­ной кри­вой, выяв­лен­ной в наблю­да­тель­ном ана­ли­зе, и линей­ным ростом рис­ка в гене­ти­че­ском ана­ли­зе име­ет логи­че­ское объ­яс­не­ние. Наблю­да­тель­ные дан­ные часто иска­жа­ют­ся сово­куп­но­стью фак­то­ров, кото­рые слож­но пол­но­стью кон­тро­ли­ро­вать. Гене­ти­че­ский под­ход, при­ме­ня­е­мый в мен­де­лев­ской ран­до­ми­за­ции, в зна­чи­тель­ной сте­пе­ни сво­бо­ден от таких огра­ни­че­ний, посколь­ку гене­ти­че­ские вари­ан­ты рас­пре­де­ля­ют­ся слу­чай­ным обра­зом при зача­тии и не зави­сят от после­ду­ю­щих пове­ден­че­ских или сре­до­вых фак­то­ров. Резуль­та­ты гене­ти­че­ско­го ана­ли­за с высо­кой долей веро­ят­но­сти отра­жа­ют истин­ное при­чин­ное вли­я­ние алко­го­ля на риск демен­ции. Важ­ным огра­ни­че­ни­ем иссле­до­ва­ния, кото­рое отме­ча­ют авто­ры, явля­ет­ся недо­ста­точ­ная репре­зен­та­тив­ность выбор­ки для лиц неев­ро­пей­ско­го происхождения.

Полу­чен­ные резуль­та­ты име­ют серьез­ные прак­ти­че­ские послед­ствия. Иссле­до­ва­ние опро­вер­га­ет усто­яв­ший­ся миф о потен­ци­аль­ной поль­зе уме­рен­ных доз алко­го­ля для когни­тив­но­го здо­ро­вья и предо­став­ля­ет убе­ди­тель­ные дока­за­тель­ства вре­да любой дозы. Авто­ры рабо­ты про­ве­ли модель­ный рас­чет, кото­рый пока­зал, что сни­же­ние рас­про­стра­нен­но­сти алко­голь­ной зави­си­мо­сти все­го на 50% мог­ло бы при­ве­сти к сокра­ще­нию забо­ле­ва­е­мо­сти демен­ци­ей на 16%. Эта циф­ра иллю­стри­ру­ет зна­чи­тель­ный потен­ци­ал, кото­рый заклю­ча­ет в себе кон­троль над потреб­ле­ни­ем алко­го­ля как ком­по­нент наци­о­наль­ной стра­те­гии по борь­бе с деменцией.

В све­те этих дан­ных меди­цин­ским работ­ни­кам сле­ду­ет пере­смот­реть под­хо­ды к кон­суль­ти­ро­ва­нию паци­ен­тов, акцен­ти­руя вни­ма­ние на том, что не суще­ству­ет “без­опас­ной” дозы алко­го­ля в кон­тек­сте дол­го­сроч­но­го здо­ро­вья моз­га. Даль­ней­шие иссле­до­ва­ния долж­ны быть сфо­ку­си­ро­ва­ны на уточ­не­нии био­ло­ги­че­ских меха­низ­мов, лежа­щих в осно­ве выяв­лен­ной свя­зи, а так­же на изу­че­нии дан­ной зави­си­мо­сти в раз­лич­ных этни­че­ских и соци­аль­но-демо­гра­фи­че­ских группах.

Tags:
,

Похожие посты