Депрес­сив­ные рас­строй­ства оста­ют­ся одним из наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ных и соци­аль­но зна­чи­мых забо­ле­ва­ний в гло­баль­ном мас­шта­бе. По дан­ным Все­мир­ной орга­ни­за­ции здра­во­охра­не­ния, более 280 мил­ли­о­нов чело­век во всем мире стра­да­ют от депрес­сии. Суще­ству­ю­щие фар­ма­ко­ло­ги­че­ские мето­ды, в основ­ном бази­ру­ю­щи­е­ся на моду­ля­ции моно­ами­нер­ги­че­ских систем (серо­то­ни­на, норад­ре­на­ли­на, дофа­ми­на), обла­да­ют рядом огра­ни­че­ний. К ним отно­сит­ся отсро­чен­ное нача­ло дей­ствия, варьи­ру­ю­ща­я­ся эффек­тив­ность сре­ди паци­ен­тов и широ­кий спектр побоч­ных эффек­тов, при­во­дя­щих к низ­кой при­вер­жен­но­сти терапии

В этом кон­тек­сте поиск прин­ци­пи­аль­но новых мише­ней и меха­низ­мов дей­ствия пред­став­ля­ет собой при­о­ри­тет­ную зада­чу для транс­ля­ци­он­ной меди­ци­ны. Моле­ку­ла PA-915, создан­ная науч­ной груп­пой Уни­вер­си­те­та Оса­ки, наце­ле­на на рецеп­тор PAC1 (рецеп­тор гипо­фи­зар­но­го аде­ни­лат­цик­лаз-акти­ви­ру­ю­ще­го поли­пеп­ти­да), кото­рый вовле­чен в регу­ля­цию реак­ции орга­низ­ма на стресс. Дан­ный обзор деталь­но ана­ли­зи­ру­ет резуль­та­ты иссле­до­ва­ния, его мето­до­ло­гию и воз­мож­ные послед­ствия для буду­ще­го психиатрии.

Укол против депрессии

Рецептор PAC1

Как новая тера­пев­ти­че­ская мишень

Рецеп­тор PAC1 отно­сит­ся к семей­ству B рецеп­то­ров, сопря­жен­ных с G-бел­ка­ми. Он широ­ко экс­прес­си­ру­ет­ся в клю­че­вых обла­стях цен­траль­ной нерв­ной систе­мы, вклю­чая гип­по­камп, мин­да­ле­вид­ное тело и гипо­та­ла­мус. Эти зоны игра­ют кри­ти­че­скую роль в фор­ми­ро­ва­нии эмо­ци­о­наль­ных реак­ций, меха­низ­мах памя­ти и отве­те на стрес­со­вые сти­му­лы. Есте­ствен­ный лиганд для это­го рецеп­то­ра, ней­ро­пеп­тид PACAP, рас­смат­ри­ва­ет­ся как цен­траль­ный меди­а­тор в оси “гипо­та­ла­мус-гипо­физ-над­по­чеч­ни­ки”, основ­ной ней­ро­эн­до­крин­ной систе­ме, ответ­ствен­ной за реак­цию “бей или беги”. В усло­ви­ях хро­ни­че­ско­го стрес­са про­ис­хо­дит гипе­р­ак­ти­ва­ция систе­мы PACAP-PAC1, что при­во­дит к струк­тур­ным и функ­ци­о­наль­ным изме­не­ни­ям в ней­ро­нах, нару­ше­нию ней­ро­ге­не­за и, в конеч­ном сче­те, к кли­ни­че­ским про­яв­ле­ни­ям депрес­сии и тре­вож­ных рас­стройств. Бло­ка­да дан­но­го рецеп­то­ра потен­ци­аль­но поз­во­ля­ет пре­рвать эту пато­ло­ги­че­скую цепь на ее началь­ном этапе.

Молекула PA-915

Меха­низм дей­ствия и дизайн исследования

Соеди­не­ние PA-915 было раз­ра­бо­та­но с целью высо­ко­се­лек­тив­ной и мощ­ной бло­ка­ды рецеп­то­ра PAC1. Уни­каль­ность моле­ку­лы заклю­ча­ет­ся в ее спо­соб­но­сти вызы­вать про­лон­ги­ро­ван­ный фар­ма­ко­ло­ги­че­ский эффект, что было под­твер­жде­но в серии докли­ни­че­ских экс­пе­ри­мен­тов. Иссле­до­ва­ние про­во­ди­лось на лабо­ра­тор­ных мышах, кото­рые были раз­де­ле­ны на несколь­ко групп. Для моде­ли­ро­ва­ния состо­я­ния, ана­ло­гич­но­го чело­ве­че­ской депрес­сии, при­ме­нял­ся ком­плекс стресс-фак­то­ров: дли­тель­ная соци­аль­ная изо­ля­ция, хро­ни­че­ское вве­де­ние кор­ти­ко­сте­ро­на (глав­но­го гры­зу­но­во­го гор­мо­на стрес­са) и эпи­зо­ди­че­ское вза­и­мо­дей­ствие с агрес­сив­ны­ми соро­ди­ча­ми. Подоб­ный про­то­кол при­во­дит к устой­чи­вым пове­ден­че­ским и био­хи­ми­че­ским изме­не­ни­ям, реле­вант­ным для изу­че­ния депрес­сии. После под­твер­жде­ния депрес­сив­но-подоб­но­го состо­я­ния, одной груп­пе живот­ных вво­ди­ли одно­крат­ную дозу PA-915, дру­гой — физио­ло­ги­че­ский рас­твор (кон­троль), а тре­тьей — кета­мин, для срав­ни­тель­но­го ана­ли­за. Эффек­тив­ность тера­пии оце­ни­ва­лась с помо­щью стан­дарт­ных пове­ден­че­ских тестов, таких как “при­ну­ди­тель­ное пла­ва­ние” и “поле с откры­ты­ми участ­ка­ми” для изме­ре­ния уров­ня без­на­деж­но­сти и тре­вож­но­сти, а так­же упраж­не­ний на рас­по­зна­ва­ние новых объ­ек­тов и про­стран­ствен­ную память для оцен­ки когни­тив­ных функций.

Ключевые результаты

И срав­ни­тель­ный анализ

Резуль­та­ты иссле­до­ва­ния про­де­мон­стри­ро­ва­ли ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мое улуч­ше­ние пове­ден­че­ских пока­за­те­лей у мышей, полу­чив­ших PA-915. У них сни­зи­лась пас­сив­ность в тесте “при­ну­ди­тель­ное пла­ва­ние”, что интер­пре­ти­ру­ет­ся как сни­же­ние депрес­сив­но-подоб­но­го пове­де­ния, и уве­ли­чи­лась иссле­до­ва­тель­ская актив­ность в “поле с откры­ты­ми участ­ка­ми”, что ука­зы­ва­ет на сни­же­ние тре­вож­но­сти. У этих живот­ных было отме­че­но улуч­ше­ние пока­за­те­лей памя­ти и спо­соб­но­сти к обу­че­нию. Наи­бо­лее впе­чат­ля­ю­щим резуль­та­том ста­ла про­дол­жи­тель­ность дей­ствия одно­крат­ной дозы. Тера­пев­ти­че­ский эффект сохра­нял­ся на про­тя­же­нии вось­ми недель наблю­де­ния, что экви­ва­лент­но зна­чи­тель­но­му пери­о­ду в жиз­ни гры­зу­на. При этом, важ­но отме­тить, что у мышей, не под­вер­гав­ших­ся стрес­су, вве­де­ние PA-915 не вызы­ва­ло замет­ных изме­не­ний в пове­де­нии. Этот факт сви­де­тель­ству­ет о селек­тив­но­сти дей­ствия моле­ку­лы имен­но на пато­ло­ги­че­ски изме­нен­ные в резуль­та­те стрес­са ней­рон­ные цепи. Одна­ко было выяв­ле­но клю­че­вое пре­иму­ще­ство: у PA-915 отсут­ство­ва­ли харак­тер­ные для кета­ми­на побоч­ные эффек­ты. У мышей, полу­чав­ших новую моле­ку­лу, не наблю­да­лось при­зна­ков гипе­р­ак­тив­но­сти, крат­ко­вре­мен­ных когни­тив­ных нару­ше­ний или пове­ден­че­ских сте­рео­ти­пий, кото­рые могут моде­ли­ро­вать дис­со­ци­а­тив­ные эффек­ты кета­ми­на у людей. Это исклю­чи­тель­но важ­ное наблю­де­ние, посколь­ку без­опас­ность явля­ет­ся одним из глав­ных барье­ров для широ­ко­го кли­ни­че­ско­го при­ме­не­ния кета­ми­на и его производных.

Иссле­до­ва­ние моле­ку­лы PA-915 откры­ва­ет новую стра­ни­цу в фар­ма­ко­те­ра­пии пси­хи­че­ских рас­стройств. Под­ход, осно­ван­ный на бло­ка­де рецеп­то­ра PAC1, демон­стри­ру­ет убе­ди­тель­ную эффек­тив­ность в купи­ро­ва­нии симп­то­мов депрес­сии и тре­во­ги на докли­ни­че­ских моде­лях, соче­тая в себе про­лон­ги­ро­ван­ное дей­ствие и бла­го­при­ят­ный про­филь без­опас­но­сти в срав­не­нии с таки­ми пер­спек­тив­ны­ми пре­па­ра­та­ми, как кета­мин. Успеш­ная реа­ли­за­ция это­го про­ек­та спо­соб­на не толь­ко пред­ло­жить новую надеж­ду для мил­ли­о­нов паци­ен­тов, рези­стент­ных к стан­дарт­ной тера­пии, но и задать новый век­тор для науч­ных изыс­ка­ний в обла­сти пси­хи­че­ско­го здоровья.

Tags:
,

Похожие посты