Кли­ни­че­ская онко­ло­гия харак­те­ри­зу­ет­ся нерав­но­мер­ным рас­пре­де­ле­ни­ем зло­ка­че­ствен­ных ново­об­ра­зо­ва­ний по орга­нам и тка­ням орга­низ­ма чело­ве­ка. На про­тя­же­нии дли­тель­но­го пери­о­да иссле­до­ва­те­ли фик­си­ру­ют устой­чи­вую зако­но­мер­ность: пер­вич­ные зло­ка­че­ствен­ные опу­хо­ли сер­деч­ной мыш­цы встре­ча­ют­ся крайне ред­ко. Ука­зан­ная ано­ма­лия слу­жит пред­ме­том науч­но­го инте­ре­са, посколь­ку боль­шин­ство орга­нов чело­ве­че­ско­го орга­низ­ма под­вер­же­ны раз­ви­тию как пер­вич­ных опу­хо­лей, так и мета­ста­ти­че­ско­го пора­же­ния. Сер­деч­ная ткань демон­стри­ру­ет устой­чи­вость к малиг­ни­за­ции, при­чи­ны кото­рой до недав­не­го вре­ме­ни оста­ва­лись невыясненными.

Резуль­та­ты иссле­до­ва­ния кол­лек­ти­ва Меж­ду­на­род­но­го цен­тра ген­ной инже­не­рии и био­тех­но­ло­гии (ICGEB) под руко­вод­ством Сере­ны Зак­ки­ньи (Serena Zacchigna) и Джу­лио Чуч­чи (Giulio Ciucci) пред­ла­га­ет обос­но­ва­ние дан­но­го фено­ме­на. Рабо­та демон­стри­ру­ет, что меха­ни­че­ская нагруз­ка, созда­ва­е­мая сокра­ще­ни­я­ми мио­кар­да, высту­па­ет в роли фак­то­ра, лими­ти­ру­ю­ще­го про­ли­фе­ра­цию опу­хо­ле­вых кле­ток. Исход­ная гипо­те­за иссле­до­ва­те­лей бази­ро­ва­лась на извест­ном фак­те огра­ни­чен­ной реге­не­ра­тор­ной спо­соб­но­сти взрос­ло­го мио­кар­да. Часто­та обнов­ле­ния кар­дио­мио­ци­тов состав­ля­ет око­ло 1% в год. Посту­ли­ро­ва­лось, что меха­низ­мы, подав­ля­ю­щие про­ли­фе­ра­цию кар­дио­мио­ци­тов после рож­де­ния, могут одно­вре­мен­но инги­би­ро­вать рост опу­хо­ле­вых кле­ток в серд­це. Для про­вер­ки дан­ной гипо­те­зы был раз­ра­бо­тан ком­плекс экс­пе­ри­мен­таль­ных моде­лей, соче­та­ю­щих in vivo и in vitro подходы.

Модели снижения

И повы­ше­ния меха­ни­че­ской нагрузки

Клю­че­вым эле­мен­том рабо­ты ста­ла модель гете­ро­то­пи­че­ской транс­план­та­ции серд­ца у мышей, опи­сан­ная в ста­тье как “модель раз­груз­ки серд­ца”. Донор­ское серд­це пере­са­жи­ва­лось в область шеи реци­пи­ент­но­го живот­но­го с сосу­ди­сты­ми ана­сто­мо­за­ми, обес­пе­чи­ва­ю­щи­ми пер­фу­зию орга­на кро­вью. При этом левый желу­до­чек транс­план­та­та не испы­ты­вал физио­ло­ги­че­ской гид­рав­ли­че­ской нагруз­ки, харак­тер­ной для нор­маль­но функ­ци­о­ни­ру­ю­ще­го орга­на. Дан­ная кон­фи­гу­ра­ция поз­во­ли­ла изо­ли­ро­ван­но оце­нить вклад меха­ни­че­ско­го фак­то­ра в кон­троль опу­хо­ле­во­го роста, исклю­чив вли­я­ние систем­ной гемодинамики.

Для вери­фи­ка­ции резуль­та­тов в кон­тро­ли­ру­е­мых усло­ви­ях исполь­зо­ва­лись систе­мы инже­нер­ной сер­деч­ной тка­ни, скон­стру­и­ро­ван­ные на осно­ве кар­дио­мио­ци­тов и фиб­роб­ла­стов ново­рож­ден­ных крыс. Варьи­ро­ва­ние меха­ни­че­ской нагруз­ки дости­га­лось с при­ме­не­ни­ем вра­ща­ю­щих­ся метал­ли­че­ских опор, поз­во­ля­ю­щих созда­вать усло­вия “раз­груз­ки”, “стан­дарт­ной” и “повы­шен­ной” нагруз­ки. Допол­ни­тель­но при­ме­ня­лась хими­че­ская сти­му­ля­ция сокра­ще­ний с помо­щью ионов кальция.

В каче­стве основ­ных кри­те­ри­ев оцен­ки исполь­зо­ва­лись пока­за­те­ли пло­ща­ди опу­хо­ле­во­го пора­же­ния отно­си­тель­но пло­ща­ди лево­го желу­доч­ка, а так­же индек­сы про­ли­фе­ра­ции Ki-67 и pHH3.

Моле­ку­ляр­ный меха­низм изу­чал­ся посред­ством ана­ли­за про­фи­лей экс­прес­сии генов, оцен­ки состо­я­ния хро­ма­ти­на и иден­ти­фи­ка­ции клю­че­вых меха­но­чув­стви­тель­ных белков.

Биомеханика миокарда против опухолей

Результаты экспериментальной фазы

Инъ­ек­ция кле­ток чело­ве­че­ской аде­но­кар­ци­но­мы лег­ко­го в мио­кард натив­но­го (функ­ци­о­ни­ру­ю­ще­го) серд­ца мыши при­во­ди­ла к заме­ще­нию опу­хо­ле­вой тка­нью при­бли­зи­тель­но два­дца­ти про­цен­тов пло­ща­ди пора­жен­но­го отде­ла через четыр­на­дцать дней после имплан­та­ции. В гете­ро­то­пи­че­ском транс­план­та­те (раз­гру­жен­ном серд­це) за ана­ло­гич­ный пери­од наблю­да­лась агрес­сив­ная про­ли­фе­ра­ция зло­ка­че­ствен­ных кле­ток с прак­ти­че­ски пол­ным заме­ще­ни­ем нор­маль­ной тка­ни. В систе­ме EHT воз­дей­ствие меха­ни­че­ской нагруз­ки ста­биль­но кор­ре­ли­ро­ва­ло со сни­же­ни­ем ско­ро­сти рас­про­стра­не­ния опу­хо­ле­вых кле­ток раз­лич­ных гисто­ге­не­ти­че­ских типов, вклю­чая клет­ки кар­ци­но­мы лег­ко­го, обо­доч­ной киш­ки и мела­но­мы. Уве­ли­че­ние сте­пе­ни ком­прес­сии образ­цов EHT сопро­вож­да­лось про­пор­ци­о­наль­ным замед­ле­ни­ем про­ли­фе­ра­ции зло­ка­че­ствен­но­го кло­на. Важ­но отме­тить, что эффект сохра­нял­ся при исклю­че­нии вли­я­ния цир­ку­ля­тор­ных, иммун­ных и ней­ро­гу­мо­раль­ных факторов.

Молекулярный механизм

Иден­ти­фи­ка­ция моле­ку­ляр­но­го посред­ни­ка меж­ду меха­ни­че­ским стрес­сом и супрес­си­ей про­ли­фе­ра­ции пред­став­ля­ет собой клю­че­вое дости­же­ние рабо­ты. Иссле­до­ва­те­ли уста­но­ви­ли, что белок Nesprin-2, вхо­дя­щий в состав LINC-ком­плек­са и лока­ли­зо­ван­ный на внеш­ней мем­бране ядра, выпол­ня­ет функ­цию пер­вич­но­го меха­но­сен­со­ра. Ука­зан­ный белок пере­да­ет меха­ни­че­ский сиг­нал от цитос­ке­ле­та к ядер­но­му мат­рик­су, ини­ци­и­руя кас­кад эпи­ге­не­ти­че­ских моди­фи­ка­ций. Секве­ни­ро­ва­ние РНК и ана­лиз доступ­но­сти хро­ма­ти­на в клет­ках, под­верг­ну­тых меха­ни­че­ской нагруз­ке, выяви­ли сни­же­ние уров­ня три­ме­ти­ли­ро­ва­ния гисто­на H3 по лизи­ну 9. Дан­ный эпи­ге­не­ти­че­ский мар­кер ассо­ци­и­ро­ван с фор­ми­ро­ва­ни­ем тран­скрип­ци­он­но-неак­тив­но­го гете­ро­хро­ма­ти­на. Умень­ше­ние сте­пе­ни H3K9me3 сопро­вож­да­лось деком­пак­ти­за­ци­ей хро­ма­ти­на, что облег­ча­ло тран­скрип­ци­он­ным фак­то­рам доступ к про­мо­тор­ным реги­о­нам генов-супрес­со­ров про­ли­фе­ра­ции. Наи­бо­лее убе­ди­тель­ным дока­за­тель­ством при­чин­но-след­ствен­ной свя­зи послу­жил экс­пе­ри­мент с подав­ле­ни­ем экс­прес­сии гена SYNE2, коди­ру­ю­ще­го Nesprin-2. В опу­хо­ле­вых клет­ках с нока­у­том ука­зан­но­го гена фено­мен меха­но­су­прес­сии пол­но­стью ниве­ли­ро­вал­ся, и клет­ки вос­ста­нав­ли­ва­ли спо­соб­ность к актив­ной про­ли­фе­ра­ции даже в усло­ви­ях нор­маль­но сокра­ща­ю­ще­го­ся миокарда.

Анализ клинических образцов

Транс­ля­ци­он­ная состав­ля­ю­щая иссле­до­ва­ния вклю­ча­ла ана­лиз биоп­сий­ных образ­цов паци­ен­тов, у кото­рых было доку­мен­таль­но под­твер­жде­но мета­ста­ти­че­ское пора­же­ние серд­ца при пер­вич­ной лока­ли­за­ции ново­об­ра­зо­ва­ния в лег­ком, обо­доч­ной киш­ке или коже (мела­но­ма). В опу­хо­ле­вых клет­ках, коло­ни­зи­ро­вав­ших мио­кард, реги­стри­ро­вал­ся спе­ци­фи­че­ский про­филь экс­прес­сии генов, харак­те­ри­зу­ю­щий­ся акти­ва­ци­ей путей, ассо­ци­и­ро­ван­ных с меха­но­чув­стви­тель­но­стью и вне­кле­точ­ной сиг­на­ли­за­ци­ей, и одно­вре­мен­ным подав­ле­ни­ем мета­бо­ли­че­ских путей, свя­зан­ных с про­ли­фе­ра­ци­ей. Дан­ные наблю­де­ния под­твер­ди­ли реле­вант­ность меха­низ­мов, выяв­лен­ных на докли­ни­че­ских моде­лях, для пато­ло­гии человека.

Иссле­до­ва­ние пред­став­ля­ет собой зна­чи­мый вклад в пони­ма­ние фун­да­мен­таль­ных меха­низ­мов онко­ло­ги­че­ской рези­стент­но­сти. Полу­чен­ные дан­ные рас­ши­ря­ют пред­став­ле­ния о роли био­ме­ха­ни­че­ских фак­то­ров в кан­це­ро­ге­не­зе и пред­ла­га­ют новые вали­ди­ро­ван­ные мише­ни для раз­ра­бот­ки про­ти­во­опу­хо­ле­вых стра­те­гий, дей­ству­ю­щих на сты­ке био­фи­зи­ки и моле­ку­ляр­ной онкологии.

Tags:
,

Похожие посты