Интер­лей­кин-6 (IL-6), про­каль­ци­то­нин (PCT) и высо­ко­чув­стви­тель­ный С-реак­тив­ный белок (hs-CRP) – это клю­че­вые био­мар­ке­ры вос­па­ле­ния, широ­ко исполь­зу­е­мые для диа­гно­сти­ки и мони­то­рин­га инфек­ций. Каж­дый из них отра­жа­ет раз­ные аспек­ты систем­ной вос­па­ли­тель­ной реакции:

  • IL-6 – про­вос­па­ли­тель­ный цито­кин, выра­ба­ты­ва­е­мый иммун­ны­ми клетками;
  • PCT – пред­ше­ствен­ник каль­ци­то­ни­на, син­те­зи­ру­е­мый в ответ на бак­те­рий­ные токсины;
  • CRP – клас­си­че­ский белок острой фазы, про­ду­ци­ру­е­мый пече­нью под вли­я­ни­ем цито­ки­нов (глав­ным обра­зом IL-6).

Ниже пред­став­лен срав­ни­тель­ный ана­лиз чув­стви­тель­но­сти и спе­ци­фич­но­сти этих мар­ке­ров при раз­лич­ных инфек­ци­он­ных состо­я­ни­ях (сеп­сис, бак­те­ри­аль­ная пнев­мо­ния, COVID-19 и др.), обзор лабо­ра­тор­ных мето­дов их изме­ре­ния, рефе­ренс­ных зна­че­ний и обсуж­де­ние того, как сов­мест­ное опре­де­ле­ние IL-6, PCT и CRP повы­ша­ет точ­ность диагностики.

Чувствительность и специфичность 

При раз­лич­ных инфекциях

Сеп­сис

Для ран­ней диа­гно­сти­ки сеп­си­са ни один мар­кер не явля­ет­ся абсо­лют­но точ­ным в оди­ноч­ку, одна­ко их пара­мет­ры чувствительности/​специфичности раз­ли­ча­ют­ся. Про­каль­ци­то­нин (PCT) заре­ко­мен­до­вал себя как один из наи­бо­лее надёж­ных ран­них инди­ка­то­ров бак­те­ри­аль­но­го сеп­си­са. В иссле­до­ва­ни­ях сооб­ща­ет­ся, что чув­стви­тель­ность PCT при диа­гно­сти­ке сеп­си­са варьи­ру­ет от ~35% до 97%, а спе­ци­фич­ность – от 70% до 100% в зави­си­мо­сти от тяже­сти инфек­ции и выбран­но­го поро­го­во­го уров­ня. К при­ме­ру, в одной рабо­те PCT пока­зал чув­стви­тель­ность ~74,4% и спе­ци­фич­ность ~86,7% для выяв­ле­ния сеп­си­са (при поро­ге око­ло 0,5 нг/​мл), и даже 93,7% чув­стви­тель­ность при диа­гно­сти­ке тяже­ло­го сепсиса/​септического шока. Для срав­не­ния CRP в кон­тек­сте сеп­си­са менее спе­ци­фи­чен: его чув­стви­тель­ность состав­ля­ет ~63–76%, а спе­ци­фич­ность ~74–84%. Интер­лей­кин-6 (IL-6) счи­та­ет­ся очень чув­стви­тель­ным ран­ним мар­ке­ром сеп­си­са – его кон­цен­тра­ция быст­ро повы­ша­ет­ся уже на самых началь­ных эта­пах инфек­ци­он­но­го про­цес­са, опе­ре­жая син­тез CRP. 

Мета­на­ли­зы пока­зы­ва­ют, что в целом чув­стви­тель­ность IL-6 для диа­гно­сти­ки сеп­си­са может дости­гать 80–90%, хотя спе­ци­фич­ность колеб­лет­ся око­ло 70–80%. Напри­мер, у взрос­лых IL-6 имел сово­куп­ную чув­стви­тель­ность ~85% и спе­ци­фич­ность ~62% при обна­ру­же­нии сеп­си­са, а в нео­на­то­ло­гии – ~80–93% чув­стви­тель­но­сти и 80–96% спе­ци­фич­но­сти для позд­не­го нео­на­таль­но­го сепсиса.

Отме­че­но, что IL-6 “обго­ня­ет” CRP по ран­не­му повы­ше­нию: уров­ни IL-6 под­ни­ма­ют­ся в тече­ние 2–6 часов от нача­ла бак­те­ри­е­мии, тогда как CRP зна­чи­тель­но отста­ет. В резуль­та­те, IL-6 обла­да­ет высо­ким отри­ца­тель­ным про­гно­сти­че­ским зна­че­ни­ем – нор­маль­ный уро­вень IL-6 прак­ти­че­ски исклю­ча­ет сеп­сис в ран­ние часы. Одна­ко из-за корот­ко­го пери­о­да полу­жиз­ни IL-6 (несколь­ко часов) его еди­нич­ное изме­ре­ние нуж­но интер­пре­ти­ро­вать осто­рож­но; повтор­ные заме­ры могут отсле­жи­вать тренд.

Бак­те­ри­аль­ные пневмонии

При вне­боль­нич­ной бак­те­ри­аль­ной пнев­мо­нии и инфек­ци­ях дыха­тель­ных путей CRP и PCT явля­ют­ся основ­ны­ми мар­ке­ра­ми, исполь­зу­е­мы­ми для диф­фе­рен­ци­а­ции бак­те­ри­аль­ной и вирус­ной инфек­ции и оцен­ки тяже­сти. CRP тра­ди­ци­он­но повы­ша­ет­ся при любых пнев­мо­ни­ях, но при бак­те­ри­аль­ных про­цес­сах уров­ни, как пра­ви­ло, гораз­до выше (неред­ко >100 мг/​л), тогда как при вирус­ных пнев­мо­ни­ях CRP может оста­вать­ся уме­рен­ным (20–40 мг/​л). Про­каль­ци­то­нин более спе­ци­фи­чен: его повы­ше­ние >0,25–0,5 нг/​мл досто­вер­но ука­зы­ва­ет на бак­те­ри­аль­ную этио­ло­гию пнев­мо­нии и тяжё­лое тече­ние. Иссле­до­ва­ния пока­зы­ва­ют, что PCT поз­во­ля­ет отли­чать бак­те­ри­аль­ную пнев­мо­нию от вирус­ной с боль­шей точ­но­стью, чем один лишь CRP. Напри­мер, при COVID-19 ассо­ци­и­ро­ван­ной пнев­мо­нии низ­кий PCT помо­га­ет исклю­чить бак­те­рий­ную ко-инфек­цию, тогда как зна­чи­мое повы­ше­ние PCT пред­по­ла­га­ет при­со­еди­не­ние бак­те­ри­аль­но­го про­цес­са. IL-6 при типич­ных бак­те­ри­аль­ных пнев­мо­ни­ях изме­ря­ет­ся реже, но его уро­вень может отра­жать сте­пень систем­но­го вос­па­ле­ния. В част­но­сти, высо­кие кон­цен­тра­ции IL-6 в кро­ви ассо­ци­и­ро­ва­ны с более тяжё­лым тече­ни­ем пнев­мо­нии и риском раз­ви­тия сепсиса. 

Одна­ко в диф­фе­рен­ци­аль­ной диа­гно­сти­ке (бак­те­ри­аль­ная vs вирус­ная пнев­мо­ния) IL-6 менее спе­ци­фи­чен: его уро­вень может быть повы­шен и при тяжё­лой вирус­ной инфек­ции. Отме­че­но, что у паци­ен­тов с COVID-19 и бак­те­ри­аль­ной пнев­мо­ни­ей уров­ни IL-6, PCT и CRP в сово­куп­но­сти выше, чем при изо­ли­ро­ван­ной вирус­ной инфек­ции. В целом же для при­ня­тия реше­ния о нача­ле анти­био­ти­ко­те­ра­пии при пнев­мо­нии кли­ни­ци­сты всё чаще опи­ра­ют­ся на PCT: ряд работ под­твер­дил, что PCT надёж­нее отли­ча­ет бак­те­ри­аль­ную пнев­мо­нию от вирус­ной, чем CRP или цито­ки­ны. Тем не менее, CRP оста­ёт­ся чув­стви­тель­ным мар­ке­ром: нор­маль­ный CRP прак­ти­че­ски исклю­ча­ет бак­те­ри­аль­ную пнев­мо­нию, а его высо­кие зна­че­ния под­твер­жда­ют нали­чие оча­га вос­па­ле­ния в лёг­ких (хотя и не ука­зы­ва­ют этио­ло­гию). Таким обра­зом, опти­маль­на ком­плекс­ная оцен­ка: высо­кий PCT при пнев­мо­нии озна­ча­ет веро­ят­ную бак­те­ри­аль­ную инфек­цию, высо­кий CRP – выра­жен­ное вос­па­ле­ние в лёг­ких, а IL-6 может сиг­на­ли­зи­ро­вать о тяже­сти систем­но­го отве­та (цито­ки­но­вый “всплеск”).

COVID-19

В кон­тек­сте инфек­ции SARS-CoV-2 (COVID-19) мар­ке­ры вос­па­ле­ния игра­ют боль­шую роль в про­гно­зи­ро­ва­нии тяже­сти забо­ле­ва­ния. CRP и IL-6 при­зна­ны важ­ны­ми пре­дик­то­ра­ми небла­го­при­ят­но­го исхо­да при COVID-19: у паци­ен­тов с тяжё­лым тече­ни­ем и дыха­тель­ной недо­ста­точ­но­стью, тре­бу­ю­щей ИВЛ, как пра­ви­ло, обна­ру­жи­ва­ют­ся зна­чи­тель­но повы­шен­ные уров­ни CRP и IL-6. Так, было пока­за­но, что мак­си­маль­ная кон­цен­тра­ция IL-6 (а сле­дом и CRP) явля­ет­ся высо­ко про­гно­сти­че­ской в плане необ­хо­ди­мо­сти пере­во­да паци­ен­та на ИВЛ. IL-6 при тяжё­лом COVID-19 неред­ко дости­га­ет очень высо­ких зна­че­ний, отра­жая син­дром высво­бож­де­ния цито­ки­нов (“цито­ки­но­вый шторм”). Напри­мер, уро­вень IL-6 ≥50–80 пг/​мл в пер­вые сут­ки гос­пи­та­ли­за­ции ассо­ци­и­ро­ван с повы­шен­ным риском раз­ви­тия тяжё­лой дыха­тель­ной недо­ста­точ­но­сти. CRP так­же кор­ре­ли­ру­ет с объ­ё­мом пора­же­ния лёг­ких: зна­че­ния CRP >70–100 мг/​л в нача­ле болез­ни пред­ска­зы­ва­ют более тяжё­лое тече­ние. Напро­тив, про­каль­ци­то­нин при чисто вирус­ной инфек­ции COVID-19 обыч­но оста­ёт­ся низ­ким (<0,1–0,25 нг/​мл); его зна­чи­тель­ное повы­ше­ние у паци­ен­та с COVID-19 слу­жит тре­вож­ным при­зна­ком воз­мож­ной вто­рич­ной бак­те­ри­аль­ной ко-инфек­ции или про­грес­си­ро­ва­ния к сепсису. 

В кли­ни­че­ской прак­ти­ке низ­кий PCT у боль­но­го COVID-19 помо­га­ет исклю­чить бак­те­ри­аль­ное ослож­не­ние, тогда как рост PCT тре­бу­ет поис­ка бак­те­ри­аль­но­го оча­га и, воз­мож­но, назна­че­ния анти­био­ти­ков. В целом для COVID-19 харак­тер­но такое рас­пре­де­ле­ние: IL-6 и CRP отра­жа­ют сте­пень гипер­вос­па­ле­ния и повре­жде­ния тка­ней (чем тяже­лее забо­ле­ва­ние, тем выше их уров­ни), а PCT оста­ёт­ся в нор­ме при неослож­нён­ном вирус­ном тече­нии и повы­ша­ет­ся лишь при при­со­еди­не­нии бак­те­ри­аль­но­го сеп­си­са или тяжё­ло­го систем­но­го вос­па­ле­ния. Эта осо­бен­ность дела­ет PCT цен­ным диф­фе­рен­ци­аль­но-диа­гно­сти­че­ским мар­ке­ром в пан­де­ми­че­ских усло­ви­ях: его вклю­че­ние в панель ана­ли­зов для паци­ен­тов с COVID-19 поз­во­ля­ет более точ­но клас­си­фи­ци­ро­вать слу­чаи и свое­вре­мен­но выяв­лять тех, кому гро­зит бак­те­ри­аль­ное осложнение.

Лабораторные методы определения маркеров 

И их точность

Совре­мен­ные кли­ни­че­ские лабо­ра­то­рии исполь­зу­ют высо­ко­чув­стви­тель­ные имму­но­ло­ги­че­ские мето­ды для коли­че­ствен­но­го изме­ре­ния IL-6, PCT и CRP. К основ­ным тех­но­ло­ги­ям отно­сят­ся: имму­но­фер­мент­ный ана­лиз (в том чис­ле клас­си­че­ский ELISA), имму­но­флу­о­рес­цент­ные мето­ды, хеми­лю­ми­нес­цент­ные имму­но­ас­сеи, а так­же тур­би­ди­мет­ри­че­ские и нефе­ло­мет­ри­че­ские мето­ды для CRP. Ниже при­ве­дён крат­кий обзор мето­дов и их характеристик:

IL 6, прокальцитонин и hs CRP в диагностике инфекционных состояний: сравнительный обзор

Имму­но­флу­о­рес­цент­ный анализ.

При­мер – тех­но­ло­гия time-resolved immunofluorescence, исполь­зу­е­мая в тестах PCT (напри­мер, Brahms Kryptor). В такой систе­ме при­ме­ня­ет­ся анти­те­ло с флу­о­рес­цент­ной мет­кой, свя­зы­ва­ю­щее анти­ген (PCT) – изме­ря­ет­ся уси­лен­ный флу­о­рес­цент­ный сигнал.

Имму­но­флу­о­рес­цент­ные при­бо­ры спо­соб­ны обна­ру­жи­вать очень низ­кие кон­цен­тра­ции; так, для PCT доступ­ны ана­ли­за­то­ры с пре­де­лом обна­ру­же­ния поряд­ка 0,02–0,05 нг/​мл. Имму­но­флу­о­рес­цент­ные мето­ды часто при­ме­ня­ют­ся в экс­пресс-ана­ли­за­то­рах и ста­ци­о­нар­ных систе­мах, обес­пе­чи­вая резуль­тат в тече­ние ~20–30 минут. Точ­ность таких изме­ре­ний высо­ка: погреш­ность обыч­но не пре­вы­ша­ет 5–10%, а чув­стви­тель­ность доста­точ­на для улав­ли­ва­ния мини­маль­ных изме­не­ний уров­ня маркера.

Хеми­лю­ми­нес­цент­ный имму­но­ана­лиз (CLIA).

Один из самых широ­ко исполь­зу­е­мых под­хо­дов в кли­ни­ке для опре­де­ле­ния как PCT, так и IL-6 и CRP.

В CLIA анти­те­ла мече­ны хими­че­ски­ми люми­но­фо­ра­ми (напри­мер, про­из­вод­ны­ми акри­ди­ния или руте­ния), кото­рые при обра­зо­ва­нии иммун­но­го ком­плек­са и после­ду­ю­щей хими­че­ской реак­ции испус­ка­ют свет. Авто­ма­ти­зи­ро­ван­ные хеми­лю­ми­нес­цент­ные ана­ли­за­то­ры (напри­мер, Roche Elecsys, Abbott Architect) поз­во­ля­ют одно­вре­мен­но про­во­дить сот­ни тестов с высо­кой ско­ро­стью. Точ­ность и чув­стви­тель­ность: CLIA обес­пе­чи­ва­ет очень низ­кие поро­ги обна­ру­же­ния (для IL-6 – ниже 1 пг/​мл, для PCT – ~0,03–0,05 нг/​мл, для hs-CRP – ~0,1 мг/​л или ниже). Такая высо­кая чув­стви­тель­ность осо­бен­но важ­на для hs-CRP, посколь­ку “высо­ко­чув­стви­тель­ный” фор­мат ана­ли­за пред­на­зна­чен для точ­но­го изме­ре­ния даже физио­ло­ги­че­ских низ­ких кон­цен­тра­ций CRP. Хеми­лю­ми­нес­цент­ные мето­ды отли­ча­ют­ся отлич­ной вос­про­из­во­ди­мо­стью; к при­ме­ру, погреш­ность изме­ре­ния PCT в верх­нем диа­па­зоне может состав­лять менее 10%, а вбли­зи поро­га – не более 20%, что при­ем­ле­мо для кли­ни­че­ско­го применения.

Латекс-уси­лен­ная иммунотурбидиметрия.

Этот метод часто при­ме­ня­ет­ся имен­но для CRP. В обра­зец добав­ля­ют­ся латекс­ные части­цы, покры­тые анти­те­ла­ми к CRP; при нали­чии CRP части­цы агглю­ти­ни­ру­ют, вызы­вая уве­ли­че­ние мут­но­сти рас­тво­ра, что фик­си­ру­ет­ся фото­мет­ром. Стан­дарт­ный лабо­ра­тор­ный тест CRP (с чув­стви­тель­но­стью ~5 мг/​л) обыч­но выпол­нен в таком фор­ма­те. Для hs-CRP исполь­зу­ют­ся улуч­шен­ные вер­сии с боль­шей чув­стви­тель­но­стью (до ~0,1 мг/​л). Точ­ность тур­би­ди­мет­ри­че­ско­го мето­да хоро­шая в диа­па­зоне от верх­ней гра­ни­цы нор­мы до высо­ких зна­че­ний (коэф­фи­ци­ент вари­а­ции ~5%). Одна­ко в обла­сти низ­ких кон­цен­тра­ций (<1–2 мг/​л) тра­ди­ци­он­ный тест CRP менее точен, поэто­му для оцен­ки низ­ко­го уров­ня вос­па­ле­ния пред­по­чти­тель­ны спе­ци­а­ли­зи­ро­ван­ные hs-CRP анализы.

Поли­ме­раз­ная цеп­ная реак­ция (ПЦР).

Сле­ду­ет отме­тить, что ПЦР не при­ме­ня­ет­ся для пря­мо­го изме­ре­ния уров­ней IL-6, PCT или CRP, посколь­ку эти мар­ке­ры явля­ют­ся бел­ка­ми, а не нук­ле­и­но­вы­ми кислотами.

ПЦР может исполь­зо­вать­ся в науч­ных иссле­до­ва­ни­ях для оцен­ки экс­прес­сии генов (напри­мер, мРНК IL6), но в кли­ни­че­ской прак­ти­ке при диа­гно­сти­ке инфек­ций ПЦР задей­ство­ва­на пре­иму­ще­ствен­но для обна­ру­же­ния само­го воз­бу­ди­те­ля (ДНК/​РНК бак­те­рий и виру­сов). Таким обра­зом, метод ПЦР допол­ня­ет био­мар­ке­ры вос­па­ле­ния: он отве­ча­ет на вопрос «при­сут­ству­ет ли спе­ци­фи­че­ский пато­ген?», тогда как IL-6, PCT и CRP отра­жа­ют «есть ли систем­ный вос­па­ли­тель­ный ответ орга­низ­ма на инфек­цию».

В сово­куп­но­сти эти под­хо­ды повы­ша­ют диа­гно­сти­че­скую уве­рен­ность. Напри­мер, при сеп­си­се опти­маль­но одно­вре­мен­но выяв­лять воз­бу­ди­те­ля (посе­вом или мето­дом ПЦР) и изме­рять вос­па­ли­тель­ные мар­ке­ры для оцен­ки тяже­сти отве­та. Одна­ко напря­мую уров­ни IL-6, PCT, CRP коли­че­ствен­но опре­де­ля­ют­ся имен­но имму­но­хи­ми­че­ски­ми мето­да­ми, пере­чис­лен­ны­ми выше.

В целом, совре­мен­ные лабо­ра­тор­ные ана­ли­за­то­ры поз­во­ля­ют быст­ро (<1–2 часов) и точ­но изме­рять IL-6, PCT и CRP в сыво­рот­ке. Высо­кая ана­ли­ти­че­ская чув­стви­тель­ность (поряд­ка пико­грам­мов на мил­ли­литр для цито­ки­нов и нано­грамм для про­каль­ци­то­ни­на) дела­ет эти тесты при­год­ны­ми как для диа­гно­сти­ки ост­рых, так и для мони­то­рин­га низ­ко­ин­тен­сив­ных воспалений. 

Пра­виль­ный выбор мето­ди­ки (напри­мер, высо­ко­чув­стви­тель­ный тур­би­ди­мет­ри­че­ский ана­лиз для низ­ких зна­че­ний CRP, или быст­ро­го имму­но­флу­о­рес­цент­но­го теста PCT для отде­ле­ния интен­сив­ной тера­пии) поз­во­ля­ет полу­чать реле­вант­ные кли­ни­че­ские дан­ные с необ­хо­ди­мой ско­ро­стью и точностью.

Референсные значения

И кли­ни­че­ская интерпретация

Интер­пре­та­ция резуль­та­тов IL-6, PCT и CRP тре­бу­ет уче­та их рефе­ренс­ных (нор­маль­ных) диа­па­зо­нов и харак­тер­ных диа­па­зо­нов при инфек­ции. Ниже при­во­дят­ся ори­ен­ти­ро­воч­ные рефе­ренс­ные зна­че­ния (для здо­ро­вых взрос­лых) и зна­че­ние повы­ше­ний этих мар­ке­ров в клинике:

У здо­ро­вых людей уро­вень IL-6 крайне низ­кий или не опре­де­ля­ет­ся. Верх­няя гра­ни­ца нор­мы состав­ля­ет при­мер­но 5–7 пг/​мл. В попу­ля­ции здо­ро­вых взрос­лых 95-й пер­цен­тиль кон­цен­тра­ции IL-6 ≈6,4 пг/​мл, то есть зна­че­ния выше ~7–10 пг/​мл уже рас­смат­ри­ва­ют­ся как при­знак акти­ва­ции иммун­ной систе­мы. При лёг­ких локаль­ных инфек­ци­ях IL-6 может повы­шать­ся уме­рен­но (десят­ки пг/​мл). Зна­чи­тель­ное повы­ше­ние IL-6 (≥几十–сотен pg/​мл) сви­де­тель­ству­ет об актив­ном систем­ном вос­па­ле­нии. Напри­мер, при сеп­си­се уров­ни IL-6 неред­ко уве­ли­чи­ва­ют­ся в десят­ки и сот­ни раз от нор­мы – в иссле­до­ва­нии тяже­ло­го сеп­си­са сред­ний IL-6 дости­гал ~800 пг/​мл. Такие экс­тре­маль­ные зна­че­ния ассо­ци­и­ро­ва­ны с сеп­ти­че­ским шоком, син­дро­мом высво­бож­де­ния цито­ки­нов и небла­го­при­ят­ным прогнозом. 

Посколь­ку IL-6 очень чув­стви­те­лен к бак­те­ри­е­мии, повы­шен­ный IL-6 явля­ет­ся ран­ним пре­ду­пре­жда­ю­щим сиг­на­лом инфек­ции. Сни­же­ние кон­цен­тра­ции IL-6 на фоне тера­пии – бла­го­при­ят­ный при­знак: пока­за­но, что у выжив­ших сеп­сис-паци­ен­тов IL-6 сни­жа­ет­ся >80% уже к двук­су­точ­ным сут­кам терапии.

В кли­ни­че­ской интер­пре­та­ции IL-6 исполь­зу­ет­ся пре­иму­ще­ствен­но как инди­ка­тор интен­сив­но­сти вос­па­ле­ния (чем выше IL-6, тем более бур­ная иммун­ная реак­ция) и как ран­ний мар­кер – его рост пред­ше­ству­ет CRP. Отри­ца­тель­ный резуль­тат (IL-6 в нор­ме) прак­ти­че­ски исклю­ча­ет ост­рый систем­ный инфек­ци­он­ный про­цесс в дан­ный момент, хотя еди­нич­ный нор­маль­ный IL-6 не исклю­ча­ет раз­ви­тия инфек­ции через несколь­ко часов (учи­ты­вая корот­кий цикл). В кон­тек­сте COVID-19 сверх­вы­со­кие уров­ни IL-6 (>100–200 пг/​мл) ука­зы­ва­ют на необ­хо­ди­мость про­ти­во­вос­па­ли­тель­ной тера­пии (напри­мер, бло­ка­то­ров IL-6) для предот­вра­ще­ния цито­ки­но­во­го шторма.

В нор­ме у взрос­лых уро­вень PCT <0,05 нг/​мл (менее 50 пико­грам­мов в мил­ли­лит­ре). У боль­шин­ства здо­ро­вых лиц PCT вооб­ще не детек­ти­ру­ет­ся чув­стви­тель­ны­ми мето­да­ми. Зна­че­ния 0,1 нг/​мл часто берут­ся как порог, выше кото­ро­го резуль­тат счи­та­ет­ся поло­жи­тель­ным или “серой зоной” (0,1–0,25 нг/​мл).

Кли­ни­че­ская интер­пре­та­ция стан­дарт­но такая:

  • <0,1 нг/​мл – нор­ма, отсут­ствие суще­ствен­ной бак­те­ри­аль­ной инфекции;
  • 0,1–0,25 нг/​мл – низ­кая веро­ят­ность инва­зи­ро­ван­ной бак­те­ри­аль­ной инфекции;
  • 0,25–0,5 нг/​мл – подо­зре­ние на инфек­цию (напри­мер, при пнев­мо­нии этот диа­па­зон может ука­зы­вать на бак­те­ри­аль­ную природу);
  • >0,5 нг/​мл – под­дер­жи­ва­ет диа­гноз суще­ствен­ной бак­те­ри­аль­ной инфекции
  • >2 нг/​мл – харак­тер­но для сепсиса
  • >10 нг/​мл – обыч­но тяже­лый сепсис/​септический шок.

В реани­ма­ци­он­ной прак­ти­ке порог ~0,5 нг/​мл часто исполь­зу­ет­ся для диа­гно­сти­ки сеп­си­са и реше­ния о нача­ле анти­био­ти­ков, а сни­же­ние PCT на ≥80% за несколь­ко дней – кри­те­рий эффек­тив­но­сти тера­пии и осно­ва­ние для отме­ны антибиотиков. 

Про­каль­ци­то­нин отно­си­тель­но спе­ци­фи­чен для бак­те­ри­аль­ных про­цес­сов: при чисто вирус­ных инфек­ци­ях (грипп, COVID-19) PCT оста­ёт­ся нор­маль­ным или слег­ка повы­ша­ет­ся (~0,1–0,3 нг/​мл), тогда как при бак­те­ри­аль­ном забо­ле­ва­нии наблю­да­ет­ся выра­жен­ный рост. Так­же PCT мало реа­ги­ру­ет на асеп­ти­че­ское вос­па­ле­ние (напри­мер, ауто­им­мун­ное) – это пре­иму­ще­ство перед CRP. Одна­ко сто­ит пом­нить, что PCT может повы­шать­ся не толь­ко при инфек­ци­ях: боль­шие хирур­ги­че­ские вме­ша­тель­ства, поли-трав­мы, ожо­ги, тяжё­лая маля­рия или систем­ные гриб­ко­вые инфек­ции тоже ино­гда вызы­ва­ют подъ­ём PCT до 1–5 нг/​мл. Тем не менее, в кон­тек­сте инфек­ции высо­кий PCT – цен­ное под­твер­жде­ние бак­те­ри­аль­ной этио­ло­гии и тяже­сти. Напри­мер, сред­ний уро­вень PCT при сеп­ти­че­ском шоке намно­го пре­вы­ша­ет нор­му; в иссле­до­ва­нии хирур­ги­че­ско­го сеп­си­са сред­нее PCT было ~20 нг/​мл.

Таким обра­зом, интер­пре­та­ция PCT: нор­маль­ный PCT исклю­ча­ет тяжё­лую бак­те­ри­аль­ную инфек­цию; уме­рен­ное повы­ше­ние тре­бу­ет насто­ро­жен­но­сти; зна­чи­тель­ное повы­ше­ние под­твер­жда­ет сеп­сис (осо­бен­но если сопут­ству­ет кли­ни­ка). Дина­ми­ка PCT так­же важ­на – сни­же­ние гово­рит об успеш­ном кон­тро­ле инфек­ции, а вто­рич­ный рост может сиг­на­ли­зи­ро­вать о новых осложнениях.

В попу­ля­ции здо­ро­вых лиц уро­вень CRP обыч­но <5 мг/​л. Уточ­нён­ные дан­ные ука­зы­ва­ют нор­му до 3 мг/​л как низ­кий уро­вень (обыч­но при исполь­зо­ва­нии hs-CRP-тестов), одна­ко в кли­ни­ке часто отсеч­кой счи­та­ют 5 мг/​л.

  1. Лёг­кое повы­ше­ние CRP (10–20 мг/​л) может наблю­дать­ся при незна­чи­тель­ных вос­па­ле­ни­ях, лёг­ких инфек­ци­ях или после интен­сив­ных физи­че­ских нагрузок.
  2. Уме­рен­ное повы­ше­ние (20–50 мг/​л) зача­стую ука­зы­ва­ет на вирус­ную инфек­цию или лока­ли­зо­ван­ное бак­те­ри­аль­ное воспаление.
  3. Высо­кие зна­че­ния CRP – от 50–60 мг/​л и выше – силь­ный при­знак острой фазы: при бак­те­ри­аль­ных инфек­ци­ях CRP обыч­но >60–100 мг/​л.
  4. В тяжё­лых слу­ча­ях (пнев­мо­ния, обшир­ные инфек­ции) CRP неред­ко пре­вы­ша­ет 200–300 мг/​л.

Напри­мер, при сеп­си­се плаз­мен­ные кон­цен­тра­ции CRP >200 мг/​л – частое явле­ние, а экс­тре­маль­но высо­кие >300 мг/​л сви­де­тель­ству­ют о крайне выра­жен­ном вос­па­ле­нии. Сле­ду­ет учи­ты­вать кине­ти­ку CRP: син­тез начи­на­ет­ся через ~6–8 часов от сти­му­ла, пик дости­га­ет­ся через 36–50 часов, а пери­од полу­вы­ве­де­ния ~20 часов. Поэто­му CRP отста­ёт во вре­ме­ни от кли­ни­че­ских собы­тий: при ост­рых инфек­ци­ях зна­чи­мое повы­ше­ние реги­стри­ру­ет­ся лишь спу­стя сут­ки, а при сти­ха­нии про­цес­са CRP оста­ёт­ся повы­шен­ным еще 1–2 дня. 

В интер­пре­та­ции CRP счи­та­ет­ся очень чув­стви­тель­ным, но не спе­ци­фич­ным пока­за­те­лем: он повы­ша­ет­ся при любой зна­чи­мой гибе­ли кле­ток или вос­па­ле­нии (инфек­ции, инфаркт, трав­мы, ауто­им­мун­ные вспышки).

Отдель­но выде­ля­ют hs-CRP – это тот же белок, изме­ря­е­мый более чув­стви­тель­ным мето­дом; его низ­кие уров­ни (напри­мер, 1–3 мг/​л) исполь­зу­ют­ся для оцен­ки хро­ни­че­ско­го вос­па­ле­ния и сер­деч­но-сосу­ди­сто­го рис­ка, но в кон­тек­сте ост­рых инфек­ций hs-CRP про­сто поз­во­ля­ет точ­нее изме­рять зна­че­ния ниже 5 мг/​л. Кли­ни­че­ская интер­пре­та­ция CRP:

  • нор­маль­ный CRP (<5) прак­ти­че­ски исклю­ча­ет актив­ное острое воспаление;
  • рост до десят­ков мг/​л ука­зы­ва­ет на вос­па­ли­тель­ный про­цесс (вирус­ный или бак­те­ри­аль­ный – тре­бу­ет­ся диф­фе­рен­ци­ров­ка по дру­гим данным);
  • очень высо­кий CRP под­твер­жда­ет тяжё­лое бак­те­ри­аль­ное воспаление.

CRP поле­зен для мони­то­рин­га: дина­ми­ка сни­же­ния CRP отра­жа­ет выздо­ров­ле­ние с лагом ~1–2 дня, а повтор­ное повы­ше­ние может сиг­на­ли­зи­ро­вать о реци­ди­ве или ослож­не­нии. Одна­ко из-за неспе­ци­фич­но­сти CRP его обыч­но оце­ни­ва­ют вме­сте с дру­ги­ми маркерами.

Срав­ни­тель­ная харак­те­ри­сти­ка: в целом, IL-6 наи­бо­лее чув­стви­те­лен и рань­ше всех реа­ги­ру­ет на инфек­цию (пик через счи­тан­ные часы), PCT – более спе­ци­фи­чен к бак­те­ри­ям и отра­жа­ет тяжесть (пик на пер­вые сут­ки), CRP – самый уни­вер­саль­ный и устой­чи­вый мар­кер общей вос­па­ли­тель­ной нагруз­ки (пик на 2–3 сутки). 

Имен­но за счёт раз­ных “окон” повы­ше­ния и раз­лич­ной спе­ци­фич­но­сти эти мар­ке­ры допол­ня­ют друг дру­га в диагностике.

Совместное использование IL-6, PCT и CRP 

Для повы­ше­ния точ­но­сти диагностики

Сопо­став­ле­ние кине­ти­ки IL-6 (крас­ный), PCT (зелё­ный) и CRP (синий) при раз­ви­тии инфек­ции. IL-6 повы­ша­ет­ся самым пер­вым – пик уже через ~2 часа, затем быст­ро сни­жа­ет­ся в тече­ние суток. PCT начи­на­ет рас­ти к 6–12 часам, дости­гая мак­си­му­ма при­мер­но через 18–24 часа, после чего посте­пен­но умень­ша­ет­ся. CRP под­ни­ма­ет­ся мед­лен­нее и поз­же дру­гих: пик меж­ду ~24 и 48 часа­ми от нача­ла инфек­ци­он­но­го процесса.

IL 6, прокальцитонин и hs CRP в диагностике инфекционных состояний: сравнительный обзор

Ком­би­на­ция дан­ных трех био­мар­ке­ров даёт вра­чу более пол­ную кар­ти­ну и зна­чи­тель­но повы­ша­ет точ­ность диа­гно­сти­ки серьёз­ных инфекций.

Во-пер­вых, они вза­им­но ком­пен­си­ру­ют недо­стат­ки друг дру­га по вре­ме­ни появ­ле­ния и спе­ци­фич­но­сти. IL-6, как ран­ний “тре­вож­ный сиг­нал”, может выявить начи­на­ю­щий­ся сеп­сис до того, как повы­сит­ся CRP; одна­ко IL-6 быст­ро нор­ма­ли­зу­ет­ся при успеш­ном лече­нии, поэто­му для отсле­жи­ва­ния тече­ния болез­ни полез­нее CRP, кото­рый доль­ше оста­ёт­ся повы­шен­ным. Про­каль­ци­то­нин же допол­ня­ет кар­ти­ну, пока­зы­вая спе­ци­фи­че­ски нали­чие имен­но бак­те­ри­аль­ной нагруз­ки – сов­мест­ное повы­ше­ние CRP и PCT с боль­шой веро­ят­но­стью ука­зы­ва­ет на бак­те­ри­аль­ную инфек­цию, тогда как раз­рыв меж­ду ними (напри­мер, очень высо­кий CRP при нор­маль­ном PCT) застав­ля­ет заду­мать­ся о неин­фек­ци­он­ной при­ро­де вос­па­ле­ния или вирус­ной инфекции.

Таким обра­зом, ана­лиз всех трех мар­ке­ров одно­вре­мен­но повы­ша­ет диа­гно­сти­че­скую уве­рен­ность: в иссле­до­ва­нии отме­че­но, что соче­та­ние PCT, CRP и IL-6 “рас­ши­ря­ет диа­па­зон опре­де­лён­но­сти” диа­гно­за сеп­си­са, поз­во­ляя вовре­мя и обос­но­ван­но начи­нать лече­ние. В прак­ти­че­ском плане, если все три мар­ке­ра повы­ше­ны, осо­бен­но до высо­ких зна­че­ний, это почти одно­знач­но ука­зы­ва­ет на тяжё­лый бак­те­ри­аль­ный инфек­ци­он­ный про­цесс (напри­мер, сеп­сис) – подоб­ное соче­та­ние име­ет очень высо­кую про­гно­сти­че­скую цен­ность. Напри­мер, рабо­та на после­опе­ра­ци­он­ных паци­ен­тах пока­за­ла, что сов­мест­ное опре­де­ле­ние PCT с CRP и IL-6 поз­во­ля­ет точ­нее и быст­рее рас­по­знать раз­ви­тие после­опе­ра­ци­он­но­го сеп­си­са, улуч­шая свое­вре­мен­ность терапии.

Иссле­до­ва­ния под­твер­жда­ют, что ком­би­ни­ро­ва­ние мар­ке­ров улуч­ша­ет ста­ти­сти­че­ские пока­за­те­ли диа­гно­сти­ки. В педи­ат­рии объ­еди­не­ние хотя бы двух из три­а­ды (IL-6 + CRP, или CRP + PCT, и т.д.) уве­ли­чи­ва­ло чув­стви­тель­ность ран­не­го выяв­ле­ния сеп­си­са до ~93% при спе­ци­фич­но­сти ~100%. В нео­на­то­ло­гии пред­ло­же­но исполь­зо­вать IL-6 как скри­нин­го­вый тест (бла­го­да­ря высо­кой чув­стви­тель­но­сти), а поло­жи­тель­ные резуль­та­ты под­твер­ждать более спе­ци­фич­ным CRP – такая ком­би­на­ция дава­ла близ­кие к 100% зна­че­ния по чув­стви­тель­но­сти и спе­ци­фич­но­сти для позд­не­го нео­на­таль­но­го сеп­си­са. Ана­ло­гич­но, во взрос­лом ICU-про­то­ко­ле нали­чие одно­вре­мен­но высо­ко­го PCT и IL-6 зна­чи­тель­но уве­ли­чи­ва­ет про­гно­сти­че­скую цен­ность обна­ру­же­ния сеп­ти­че­ско­го синдрома.

Во-вто­рых, соче­та­ние мар­ке­ров помо­га­ет в стра­ти­фи­ка­ции рис­ка и направ­ле­нии тера­пии. Так, при COVID-19 мони­то­ринг IL-6 и CRP сов­мест­но исполь­зу­ет­ся для при­ня­тия реше­ния об имму­но­де­прес­сив­ной тера­пии (инги­би­то­ры IL-6-рецеп­то­ров пока­за­ны при очень высо­ких IL-6/CRP). Одно­вре­мен­но изме­ря­е­мый PCT поз­во­ля­ет не про­пу­стить нача­ло бак­те­ри­аль­ной пнев­мо­нии у таких паци­ен­тов. Дру­гой при­мер – в отде­ле­ни­ях реани­ма­ции по дина­ми­ке PCT и CRP (вме­сте с кли­ни­кой) реша­ют вопрос об эска­ла­ции или деэс­ка­ла­ции анти­био­ти­ков: если на фоне спа­да CRP PCT оста­ёт­ся повы­шен­ным, это может быть при­зна­ком скры­то­го оча­га инфек­ции или недо­ста­точ­но­го кон­тро­ля. IL-6 же на этих эта­пах часто исполь­зу­ет­ся как инди­ка­тор надви­га­ю­ще­го­ся ухуд­ше­ния (всплеск IL-6 может опе­ре­жать рост PCT и CRP при вто­рич­ном сепсисе).

Таким обра­зом, сов­мест­ное опре­де­ле­ние IL-6, PCT и hs-CRP явля­ет­ся опти­маль­ным под­хо­дом для диа­гно­сти­ки и оцен­ки инфек­ции. Каж­дый мар­кер дает свою инфор­ма­цию: IL-6 – мгно­вен­ный инди­ка­тор нача­ла и интен­сив­но­сти вос­па­ле­ния, PCT – мар­кер бак­те­ри­аль­ной нагруз­ки и сеп­си­са, CRP – инте­граль­ный пока­за­тель раз­ма­ха вос­па­ли­тель­ной реак­ции и ее дина­ми­ки. Вме­сте они обес­пе­чи­ва­ют более пол­ную и надеж­ную диа­гно­сти­ку, чем по отдель­но­сти. В ито­ге кли­ни­цист полу­ча­ет и высо­кую чув­стви­тель­ность (бла­го­да­ря IL-6 и CRP, кото­рые ред­ко “про­пу­стят” инфек­цию), и высо­кую спе­ци­фич­ность (бла­го­да­ря PCT и ана­ли­зу про­фи­ля всех пока­за­те­лей). Как отме­ча­ют иссле­до­ва­те­ли, ком­би­на­ция этих био­мар­ке­ров «повы­ша­ет диа­па­зон уве­рен­но­сти в диа­гно­сти­ке» и спо­соб­ству­ет более ран­не­му нача­лу адек­ват­ной тера­пии, что осо­бен­но кри­тич­но при жиз­не­угро­жа­ю­щих инфекциях.

Вывод

IL-6, про­каль­ци­то­нин и высо­ко­чув­стви­тель­ный CRP – каж­дый по отдель­но­сти явля­ет­ся цен­ным лабо­ра­тор­ным инди­ка­то­ром инфек­ции, но их одно­вре­мен­ная оцен­ка дает синер­ге­ти­че­ский эффект. Бла­го­да­ря раз­ли­чи­ям в кине­ти­ке и спе­ци­фич­но­сти, панель из трех мар­ке­ров обес­пе­чи­ва­ет ран­нее обна­ру­же­ние, точ­ную этио­ло­ги­че­скую оцен­ку и мони­то­ринг инфек­ци­он­ных состо­я­ний (от пнев­мо­ний до сеп­си­са), повы­шая точ­ность поста­нов­ки диа­гно­за и каче­ство кли­ни­че­ских реше­ний. Такой ком­плекс­ный под­ход уже вошел в совре­мен­ные реко­мен­да­ции по диа­гно­сти­ке сеп­си­са и тяже­лых инфек­ций, поз­во­ляя спа­сать жиз­ни за счет более свое­вре­мен­но­го и обос­но­ван­но­го лечения.

Список литературы

  • Gan K., Chen Y., Tao L., Li J. Diagnostic value of circulating IL-6 in adult sepsis: a meta-analysis /​/​Minerva Anestesiol. 2024. Vol. 90, No. 11. P. 1041–1050. DOI: 10.23736/S0375-9393.24.18100-X.
  • Varga N.-I. et al. IL-6 Baseline Values and Dynamic Changes in Predicting Sepsis Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis /​/​Biomolecules. 2025. Vol. 15, No. 3. Art. 407. DOI: 10.3390/biom15030407.
  • Zaki H.A., Bensliman S., Bashir K. et al. Accuracy of procalcitonin for diagnosing sepsis in adult patients admitted to the emergency department: a systematic review and meta-analysis /​/​Syst Rev. 2024. Vol. 13, No. 1. Art. 37. DOI: 10.1186/s13643-023-02432-w.
  • Chuang C.-L. et al. Diagnostic performances of procalcitonin and C-reactive protein for sepsis: a systematic review and meta-analysis /​/​Eur J Emerg Med. 2025. Vol. 32, No. 4. P. 248–258. DOI: 10.1097/MEJ.0000000000001235. 
  • Kubo K. et al. Effectiveness of Procalcitonin or C-Reactive Protein-Guided Antimicrobial Discontinuation for Sepsis: Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials /​/​Crit Care Med. 2024. Vol. 52, No. 8. P. 1256–1264. DOI: 10.1097/CCM.0000000000006292.
  • Gutierrez-Pizarraya A. et al. Procalcitonin-guided antibiotic therapy in sepsis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials /​/​Expert Rev Anti Infect Ther. 2022. Vol. 20, No. 1. P. 103–112. DOI: 10.1080/14787210.2022.2092024.
  • Galli E. et al. Procalcitonin and C-reactive protein to rule out early bacterial co-infection in COVID-19 critically ill patients /​/​Intensive Care Med. 2023. Vol. 49, No. 9. P. 1150–1155. DOI: 10.1007/s00134-023-07161-1.
  • Carbonell R. et al. Negative predictive value of procalcitonin to rule out bacterial respiratory co-infection in critical COVID-19 patients /​/​J Infect. 2022. Vol. 85, No. 1. P. 47–56. DOI: 10.1016/j.jinf.2022.06.024.
  • Relph K.A. et al. Procalcitonin Is Not a Reliable Biomarker of Bacterial Coinfection in People With Coronavirus Disease 2019 Who Are Critically Ill /​/​Open Forum Infect Dis. 2022. Vol. 9, No. 6. Art. ofac224. DOI: 10.1093/ofid/ofac224.
  • Norman-Bruce A. et al. Procalcitonin and C-reactive protein to rule out serious bacterial infections in febrile infants: systematic review and meta-analysis /​/​Lancet Child Adolesc Health. 2024. Vol. 8, No. 5. P. 358–368. DOI: 10.1016/S2352-4642(24)00052-0.
  • Llor C. C-reactive protein point-of-care testing to guide antibiotic prescribing for respiratory tract infections /​/​Expert Rev Respir Med. 2025. Vol. 19, No. 8. P. 863–877. DOI: 10.1080/17476348.2025.2510378.
  • Weiss N. et al. Longitudinal evaluation of manufacturer-specific differences for high-sensitive CRP EQA results /​/​Front Mol Biosci. 2024. Vol. 11. Art. 1401405. DOI: 10.3389/fmolb.2024.1401405.
  • Gough A., Sitch A., Ferris E., Marshall T. Within-subject variation of C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein: A systematic review and meta-analysis /​/​PLoS One. 2024. Vol. 19, No. 11. Art. e0304961. DOI: 10.1371/journal.pone.0304961.

  • Lui G. et al. (о роли PCT/​биомаркеров при назна­че­нии анти­био­ти­ков у паци­ен­тов с COVID-19) /​/​BMC Infect Dis. 2024. Vol. 24. Art. 44. DOI: 10.1186/s12879-023-08849-x.
  • Bruhn A.C. et al. Biomarkers troponin and procalcitonin in addition to CRB-65 enhance risk stratification in patients with community-acquired pneumonia /​/​ERJ Open Res. 2024. (элек­трон­ная публикация).
  • Choi S.J. et al. Comparison of the AFIAS IL-6 assay with Elecsys IL-6 assay (сопоставимость/​аналитические аспек­ты изме­ре­ния IL-6) /​/​(элек­трон­ный ресурс). (дата обра­ще­ния: 08.02.2026)
  • Romano A. et al. (сопо­став­ле­ние резуль­та­тов IL-6 при раз­лич­ных имму­но­хи­ми­че­ских под­хо­дах) /​/​(элек­трон­ный ресурс).
  • Eidizadeh A. et al. (сравнение/​сопоставимость мето­дов опре­де­ле­ния про­каль­ци­то­ни­на; ана­ли­ти­че­ская про­из­во­ди­тель­ность имму­но­ана­ли­зов) /​/​(элек­трон­ный ресурс).
  • Ameen A.A. et al. Interleukin-6 as a biomarker of sepsis and its clinical utility in predicting mortality: a prospective observational study /​/​(элек­трон­ный ресурс).
  • Surviving Sepsis Campaign. Surviving Sepsis Guidelines 2021 (Элек­трон­ный ресурс).
  • Tylutka A. et al. Level of IL-6, TNF, and IL-1β and age-related diseases (обзор по IL-6 и интер­пре­та­ции кон­цен­тра­ций; мето­ди­че­ские аспек­ты) /​/​Front Immunol. 2024. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1330386.
  • Рота­на. Для опре­де­ле­ния PCT-2 (Элек­трон­ный ресурс).
  • Рота­на. Для опре­де­ле­ния IL-6 (Элек­трон­ный ресурс).
  • Рота­на. Для опре­де­ле­ния hs-CRP-CRP (Элек­трон­ный ресурс).

Похожие посты