Рети­нол-свя­зы­ва­ю­щий белок 4 (RBP4) дол­гое вре­мя рас­смат­ри­вал­ся в науч­ном сооб­ще­стве исклю­чи­тель­но как транс­порт­ный белок, син­те­зи­ру­е­мый в пече­ни и обес­пе­чи­ва­ю­щий достав­ку рети­но­ла (вита­ми­на А) к пери­фе­ри­че­ским тка­ням. Одна­ко в послед­ние два деся­ти­ле­тия пони­ма­ние роли дан­но­го соеди­не­ния пре­тер­пе­ло суще­ствен­ные изме­не­ния. Резуль­та­ты мно­го­чис­лен­ных иссле­до­ва­ний сви­де­тель­ству­ют о том, что RBP4 явля­ет­ся пол­но­цен­ным адипо­ки­ном — сиг­наль­ной моле­ку­лой, сек­ре­ти­ру­е­мой жиро­вой тка­нью и при­ни­ма­ю­щей актив­ное уча­стие в регу­ля­ции мета­бо­ли­че­ских про­цес­сов. Эта транс­фор­ма­ция взгля­дов на функ­ци­о­наль­ное зна­че­ние RBP4 выве­ла его в чис­ло клю­че­вых био­мар­ке­ров, ассо­ци­и­ро­ван­ных с раз­ви­ти­ем инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти, сахар­но­го диа­бе­та 2 типа и сер­деч­но-сосу­ди­стых заболеваний.

Биологическая роль RBP4 

И связь с мета­бо­ли­че­ски­ми нарушениями

Рети­нол-свя­зы­ва­ю­щий белок 4 пред­став­ля­ет собой белок мас­сой 21 кДа (кило­даль­тон), отно­ся­щий­ся к семей­ству липо­ка­ли­нов. Поми­мо гепа­то­ци­тов, как уже было отме­че­но, его актив­ная про­дук­ция про­ис­хо­дит в адипо­ци­тах, при­чем уро­вень экс­прес­сии RBP4 в вис­це­раль­ной жиро­вой тка­ни суще­ствен­но пре­вы­ша­ет тако­вой в под­кож­ной жиро­вой клет­чат­ке. Резуль­та­ты иссле­до­ва­ния, про­ве­ден­но­го под руко­вод­ством Н. Кле­тинг на выбор­ке из 196 чело­век, пока­за­ли, что у лиц с ожи­ре­ни­ем экс­прес­сия мат­рич­ной рибо­ну­кле­и­но­вой кис­ло­ты (мРНК) RBP4 в вис­це­раль­ной жиро­вой тка­ни ока­за­лась повы­ше­на при­бли­зи­тель­но в 60 раз по срав­не­нию с худы­ми доб­ро­воль­ца­ми, тогда как в под­кож­ной жиро­вой тка­ни ана­ло­гич­ный пока­за­тель уве­ли­чил­ся лишь в 12 раз.

Имен­но вис­це­раль­ное ожи­ре­ние рас­смат­ри­ва­ет­ся в совре­мен­ной эндо­кри­но­ло­гии как фак­тор рис­ка номер один в раз­ви­тии мета­бо­ли­че­ско­го син­дро­ма. Накоп­ле­ние вис­це­раль­но­го жира сопро­вож­да­ет­ся акти­ва­ци­ей сек­ре­ции про­вос­па­ли­тель­ных цито­ки­нов и адипо­ки­нов, сре­ди кото­рых RBP4 зани­ма­ет осо­бое место. Полу­чен­ные дан­ные под­твер­жда­ют, что уро­вень RBP4 в сыво­рот­ке кро­ви нахо­дит­ся в пря­мой кор­ре­ля­ции с мас­сой вну­т­ри­брюш­но­го жира и обрат­ной зави­си­мо­сти от чув­стви­тель­но­сти к инсу­ли­ну, при­чем эта связь сохра­ня­ет­ся неза­ви­си­мо от воз­рас­та, пола и индек­са мас­сы тела.

Молекулярные механизмы

Фор­ми­ро­ва­ния инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти под вли­я­ни­ем RBP4

Клю­че­вым пато­ге­не­ти­че­ским зве­ном, свя­зы­ва­ю­щим повы­ше­ние уров­ня RBP4 с раз­ви­ти­ем сахар­но­го диа­бе­та 2 типа, явля­ет­ся инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность — состо­я­ние, при кото­ром клет­ки орга­низ­ма утра­чи­ва­ют спо­соб­ность адек­ват­но реа­ги­ро­вать на дей­ствие инсу­ли­на. Рети­нол-свя­зы­ва­ю­щий белок 4 ока­зы­ва­ет нега­тив­ное вли­я­ние на чув­стви­тель­ность к инсу­ли­ну одно­вре­мен­но по несколь­ким направлениям.

Пер­вый механизм

Меха­низ­мом высту­па­ет подав­ле­ние сиг­наль­но­го пути инсу­ли­на в ске­лет­ных мыш­цах. В нор­ме свя­зы­ва­ние инсу­ли­на с рецеп­то­ром на мем­бране мышеч­ной клет­ки запус­ка­ет кас­кад реак­ций, резуль­та­том кото­ро­го ста­но­вит­ся пере­ме­ще­ние транс­порт­ных бел­ков GLUT4 (глю­коз­но­го транс­пор­те­ра 4 типа) к поверх­но­сти клет­ки. Имен­но GLUT4 обес­пе­чи­ва­ет захват глю­ко­зы из кро­ви. Посколь­ку ске­лет­ные мыш­цы ответ­ствен­ны за ути­ли­за­цию при­бли­зи­тель­но 80% глю­ко­зы, сти­му­ли­ро­ван­ной инсу­ли­ном, нару­ше­ние их чув­стви­тель­но­сти име­ет кри­ти­че­ское зна­че­ние для под­дер­жа­ния гомео­ста­за глюкозы.

Вто­рой механизм

Важ­ным направ­ле­ни­ем дей­ствия RBP4 явля­ет­ся сти­му­ля­ция глю­ко­нео­ге­не­за в пече­ни. Уве­ли­че­ние кон­цен­тра­ции дан­но­го бел­ка в кро­ви инду­ци­ру­ет экс­прес­сию в гепа­то­ци­тах клю­че­во­го фер­мен­та глю­ко­нео­ге­не­за — фос­фо­е­нол­пи­ру­ват­карбок­си­ки­на­зы. В резуль­та­те печень начи­на­ет про­ду­ци­ро­вать избы­точ­ное коли­че­ство глю­ко­зы, что допол­ни­тель­но повы­ша­ет ее уро­вень в кро­ве­нос­ном рус­ле. Дан­ный эффект носит пара­док­саль­ный харак­тер: орга­низм, сиг­на­ли­зи­руя о нехват­ке энер­гии, запус­ка­ет про­цес­сы, лишь усу­губ­ля­ю­щие гипергликемию.

Тре­тий механизм

Свя­зан с акти­ва­ци­ей хро­ни­че­ско­го вос­па­ле­ния. Рети­нол-свя­зы­ва­ю­щий белок 4, вза­и­мо­дей­ствуя с Toll-подоб­ны­ми рецеп­то­ра­ми на поверх­но­сти иммун­ных и мета­бо­ли­че­ски актив­ных клеток.

Спо­соб­ству­ет выра­бот­ке про­вос­па­ли­тель­ных цито­ки­нов, таких как фак­тор некро­за опу­хо­ли аль­фа и интер­лей­кин-6. Хро­ни­че­ское вяло­те­ку­щее вос­па­ле­ние, харак­тер­ное для ожи­ре­ния, само по себе явля­ет­ся мощ­ным фак­то­ром, сни­жа­ю­щим чув­стви­тель­ность тка­ней к инсу­ли­ну. RBP4 не толь­ко непо­сред­ствен­но вме­ши­ва­ет­ся в сиг­наль­ные пути инсу­ли­на, но и созда­ет мик­ро­окру­же­ние, кото­рое допол­ни­тель­но усу­губ­ля­ет мета­бо­ли­че­скую дисфункцию.

Биомаркер висцерального ожирения

Замкнутый круг

Ожи­ре­ние, RBP4 и про­грес­си­ро­ва­ние мета­бо­ли­че­ских нарушений

Вза­и­мо­связь меж­ду избы­точ­ной мас­сой тела, уров­нем RBP4 и чув­стви­тель­но­стью к инсу­ли­ну фор­ми­ру­ет пато­ло­ги­че­ский замкну­тый круг. Уве­ли­че­ние коли­че­ства вис­це­раль­но­го жира сти­му­ли­ру­ет про­дук­цию RBP4 адипо­ци­та­ми. Повы­ше­ние кон­цен­тра­ции RBP4 в кро­ви сни­жа­ет чув­стви­тель­ность тка­ней к инсу­ли­ну. Раз­ви­ва­ю­ща­я­ся инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность затруд­ня­ет рас­щеп­ле­ние жиро­вой тка­ни, так как инсу­лин в нор­маль­ных усло­ви­ях ока­зы­ва­ет анти­ли­по­ли­ти­че­ское дей­ствие, а при рези­стент­но­сти к нему про­цес­сы липо­ли­за нару­ша­ют­ся. В резуль­та­те паци­ент про­дол­жа­ет наби­рать вес, что еще боль­ше повы­ша­ет уро­вень RBP4 и усу­губ­ля­ет инсулинорезистентность.

Ста­ти­сти­че­ский ана­лиз дан­ных обсле­до­ва­ния 196 участ­ни­ков, про­ве­ден­ный Н. Кле­тинг и соав­то­ра­ми, про­де­мон­стри­ро­вал нали­чие зна­чи­мой пря­мой кор­ре­ля­ции меж­ду сыво­ро­точ­ным RBP4 и мас­сой вну­т­ри­брюш­но­го жира. Одно­вре­мен­но была зафик­си­ро­ва­на обрат­ная зави­си­мость меж­ду уров­нем RBP4 и пока­за­те­лем чув­стви­тель­но­сти к инсу­ли­ну, оце­нен­ным по мето­ду клэм­па. Полу­чен­ные коэф­фи­ци­ен­ты кор­ре­ля­ции, хотя и не сви­де­тель­ству­ют о стро­гой при­чин­но-след­ствен­ной свя­зи, одна­ко с высо­кой веро­ят­но­стью ука­зы­ва­ют на суще­ство­ва­ние тес­ных пато­ге­не­ти­че­ских вза­и­мо­от­но­ше­ний меж­ду изу­ча­е­мы­ми переменными.

Рети­нол-свя­зы­ва­ю­щий белок 4 пред­став­ля­ет собой важ­ный био­мо­ле­ку­ляр­ный мар­кер, отра­жа­ю­щий глу­би­ну мета­бо­ли­че­ских нару­ше­ний при ожи­ре­нии и пред­диа­бе­ти­че­ских состо­я­ни­ях. Дан­ные, накоп­лен­ные к насто­я­ще­му вре­ме­ни, поз­во­ля­ют рас­смат­ри­вать RBP4 не толь­ко как пас­сив­ный инди­ка­тор, но и как актив­ный участ­ник пато­ге­не­за инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти, дей­ству­ю­щий через неза­ви­си­мые меха­низ­мы, вклю­ча­ю­щие нару­ше­ние сиг­на­лин­га инсу­ли­на в ске­лет­ных мыш­цах, сти­му­ля­цию глю­ко­нео­ге­не­за в пече­ни и акти­ва­цию хро­ни­че­ско­го систем­но­го вос­па­ле­ния. Осо­бое кли­ни­че­ское зна­че­ние име­ет обна­ру­же­ние повы­шен­ных уров­ней RBP4 на докли­ни­че­ской ста­дии сахар­но­го диа­бе­та 2 типа, что откры­ва­ет воз­мож­но­сти для ран­ней диа­гно­сти­ки и свое­вре­мен­ной профилактики.

Tags:
,

Похожие посты