Сер­деч­но-сосу­ди­стые забо­ле­ва­ния (ССЗ) оста­ют­ся веду­щей при­чи­ной забо­ле­ва­е­мо­сти и смерт­но­сти в гло­баль­ном мас­шта­бе, обу­слов­ли­вая зна­чи­тель­ное бре­мя для систем здра­во­охра­не­ния. Тра­ди­ци­он­ные фак­то­ры рис­ка, такие как арте­ри­аль­ная гипер­тен­зия, дис­ли­пи­де­мия, сахар­ный диа­бет 2 типа и куре­ние, хоро­шо изу­че­ны и широ­ко при­ме­ня­ют­ся в кли­ни­че­ской прак­ти­ке для стра­ти­фи­ка­ции паци­ен­тов по уров­ню рис­ка. Одна­ко зна­чи­тель­ная часть сер­деч­но-сосу­ди­стых собы­тий про­ис­хо­дит у лиц, не име­ю­щих выра­жен­ных клас­си­че­ских фак­то­ров рис­ка, что ука­зы­ва­ет на суще­ство­ва­ние допол­ни­тель­ных, менее оче­вид­ных детер­ми­нант. В послед­ние годы науч­ное сооб­ще­ство актив­но иссле­ду­ет роль мета­бо­ли­че­ских нару­ше­ний и дефи­ци­та мик­ро­нут­ри­ен­тов в пато­ге­не­зе ате­ро­скле­ро­ти­че­ских изме­не­ний и ост­рых сосу­ди­стых осложнений.

Осо­бый инте­рес пред­став­ля­ет изу­че­ние ком­би­ни­ро­ван­но­го дей­ствия инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти — клю­че­во­го зве­на мета­бо­ли­че­ско­го син­дро­ма — и недо­ста­точ­но­сти вита­ми­на D, кото­рая, по оцен­кам эпи­де­мио­ло­ги­че­ских иссле­до­ва­ний, встре­ча­ет­ся у зна­чи­тель­ной части взрос­ло­го насе­ле­ния пла­не­ты. До недав­не­го вре­ме­ни эти два состо­я­ния рас­смат­ри­ва­лись пре­иму­ще­ствен­но изо­ли­ро­ван­но, одна­ко появ­ля­ет­ся все боль­ше дока­за­тельств их потен­ци­аль­но­го синер­ги­че­ско­го нега­тив­но­го вли­я­ния на сер­деч­но-сосу­ди­стую систе­му.

Материалы и методы исследования

Ана­лиз осно­ван на дан­ных UK Biobank — круп­ней­ше­го в мире про­доль­но­го попу­ля­ци­он­но­го иссле­до­ва­ния, кото­рое с 2006 по 2010 год вклю­чи­ло более полу­мил­ли­о­на доб­ро­воль­цев в воз­расте от 40 до 69 лет, про­жи­ва­ю­щих на тер­ри­то­рии Соеди­нен­но­го Коро­лев­ства. Био­банк акку­му­ли­ру­ет обшир­ную инфор­ма­цию о гене­ти­че­ских, био­хи­ми­че­ских, физио­ло­ги­че­ских и пове­ден­че­ских харак­те­ри­сти­ках участ­ни­ков, а так­же дан­ные о состо­я­нии их здо­ро­вья в дина­ми­ке, что созда­ет уни­каль­ную плат­фор­му для изу­че­ния при­чин­но-след­ствен­ных свя­зей меж­ду раз­лич­ны­ми фак­то­ра­ми и раз­ви­ти­ем хро­ни­че­ских неин­фек­ци­он­ных заболеваний.

В дан­ное иссле­до­ва­ние были вклю­че­ны 335 386 чело­век, у кото­рых на момент вклю­че­ния в про­ект отсут­ство­ва­ли диа­гно­сти­ро­ван­ные сер­деч­но-сосу­ди­стые забо­ле­ва­ния. Такой дизайн поз­во­лил исклю­чить вли­я­ние уже суще­ству­ю­щей пато­ло­гии на резуль­та­ты ана­ли­за и оце­нить имен­но пре­дик­тив­ную зна­чи­мость изу­ча­е­мых фак­то­ров. Исход­ный сбор дан­ных вклю­чал анке­ти­ро­ва­ние, физи­каль­ное обсле­до­ва­ние, забор био­ло­ги­че­ских образ­цов (кро­ви, мочи, слю­ны) и инстру­мен­таль­ные мето­ды диа­гно­сти­ки. Уро­вень 25-гид­рок­си­ви­та­ми­на D (25(OH)D) в сыво­рот­ке кро­ви опре­де­ля­ли с исполь­зо­ва­ни­ем хеми­лю­ми­нес­цент­но­го имму­но­ана­ли­за, а индекс триг­ли­це­рид-глю­ко­зы (TyG) рас­счи­ты­ва­ли по стан­дарт­ной фор­му­ле на осно­ве пока­за­те­лей уров­ня триг­ли­це­ри­дов и глю­ко­зы нато­щак.
Пери­од наблю­де­ния соста­вил почти 14 лет, что явля­ет­ся доста­точ­ным для накоп­ле­ния зна­чи­тель­но­го чис­ла конеч­ных точек. За это вре­мя в когор­те было зафик­си­ро­ва­но более 33 тысяч слу­ча­ев серьез­ных небла­го­при­ят­ных сер­деч­но-сосу­ди­стых собы­тий, вклю­чая инфаркт мио­кар­да, ише­ми­че­ский инсульт, вне­зап­ную сер­деч­ную смерть и дру­гие тяже­лые ослож­не­ния, тре­бу­ю­щие гос­пи­та­ли­за­ции или при­вед­шие к леталь­но­му исхо­ду. Ста­ти­сти­че­ская обра­бот­ка дан­ных про­во­ди­лась с исполь­зо­ва­ни­ем мно­го­фак­тор­ных регрес­си­он­ных моде­лей Кок­са, поз­во­ля­ю­щих оце­ни­вать отно­си­тель­ный риск с поправ­кой на потен­ци­аль­ные иска­жа­ю­щие пере­мен­ные, такие как воз­раст, пол, индекс мас­сы тела, соци­аль­но-эко­но­ми­че­ский ста­тус, нали­чие сопут­ству­ю­щих забо­ле­ва­ний и при­ем лекар­ствен­ных препаратов.

Результаты

Изо­ли­ро­ван­ные эффекты

В ходе ста­ти­сти­че­ско­го ана­ли­за были выяв­ле­ны сле­ду­ю­щие зако­но­мер­но­сти. Повы­шен­ный индекс TyG, кото­рый рас­смат­ри­ва­ет­ся как сур­ро­гат­ный мар­кер инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти, демон­стри­ро­вал само­сто­я­тель­ную поло­жи­тель­ную ассо­ци­а­цию с риском сер­деч­но-сосу­ди­стых собы­тий. Ана­ло­гич­ным обра­зом, низ­кий уро­вень вита­ми­на D в сыво­рот­ке кро­ви кор­ре­ли­ро­вал с повы­шен­ной часто­той раз­ви­тия инфарк­та, инсуль­та и вне­зап­ной смер­ти. Эти дан­ные согла­су­ют­ся с резуль­та­та­ми пред­ше­ству­ю­щих мета-ана­ли­зов, под­твер­жда­ю­щих неза­ви­си­мую роль каж­до­го из ука­зан­ных фак­то­ров в кар­дио­вас­ку­ляр­ном риске.

Одна­ко наи­бо­лее зна­чи­мый резуль­тат иссле­до­ва­ния заклю­ча­ет­ся в выяв­ле­нии эффек­та вза­и­мо­дей­ствия. У участ­ни­ков, у кото­рых одно­вре­мен­но наблю­да­лись инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность (оце­ни­ва­е­мая по TyG) и дефи­цит вита­ми­на D, веро­ят­ность наступ­ле­ния сер­деч­но-сосу­ди­сто­го ослож­не­ния была на 26 про­цен­тов выше по срав­не­нию с рефе­рент­ной груп­пой, где оба пока­за­те­ля нахо­ди­лись в пре­де­лах нор­маль­ных зна­че­ний. Важ­но под­черк­нуть, что дан­ное пре­вы­ше­ние рис­ка не явля­ет­ся про­стой сум­мой эффек­тов каж­до­го фак­то­ра в отдель­но­сти, а сви­де­тель­ству­ет о синер­ги­че­ском вза­и­мо­дей­ствии, когда ком­би­ни­ро­ван­ное воз­дей­ствие ока­зы­ва­ет­ся суще­ствен­но более вре­до­нос­ным, чем изолированное.

Авто­ры иссле­до­ва­ния акцен­ти­ру­ют вни­ма­ние на том, что имен­но соче­та­ние мета­бо­ли­че­ских нару­ше­ний, харак­тер­ных для инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­го состо­я­ния, и дефи­ци­та вита­ми­на D может пред­став­лять собой клю­че­вой скры­тый фак­тор сер­деч­но-сосу­ди­сто­го рис­ка, кото­рый часто упус­ка­ет­ся из виду при рутин­ном кли­ни­че­ском обсле­до­ва­нии. Тра­ди­ци­он­но вра­чи оце­ни­ва­ют эти пара­мет­ры раз­дель­но, не учи­ты­вая потен­ци­ал их вза­им­но­го уси­ле­ния. Меж­ду тем, полу­чен­ные дан­ные ука­зы­ва­ют на необ­хо­ди­мость ком­плекс­но­го под­хо­да к оцен­ке рис­ка, пред­по­ла­га­ю­ще­го одно­вре­мен­ное опре­де­ле­ние обо­их био­хи­ми­че­ских мар­ке­ров у паци­ен­тов из групп повы­шен­но­го внимания.

Патофизиологические механизмы взаимодействия

Для пони­ма­ния кли­ни­че­ской зна­чи­мо­сти полу­чен­ных резуль­та­тов целе­со­об­раз­но рас­смот­реть воз­мож­ные био­ло­ги­че­ские меха­низ­мы, лежа­щие в осно­ве наблю­да­е­мо­го синер­гиз­ма. Инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность пред­став­ля­ет собой состо­я­ние, при кото­ром клет­ки мышеч­ной, жиро­вой тка­ни и пече­ни утра­чи­ва­ют нор­маль­ную чув­стви­тель­ность к инсу­ли­ну. В физио­ло­ги­че­ских усло­ви­ях инсу­лин дей­ству­ет как ключ, откры­ва­ю­щий кле­точ­ные мем­бра­ны для глю­ко­зы — основ­но­го энер­ге­ти­че­ско­го суб­стра­та. При инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти этот меха­низм нару­ша­ет­ся: глю­ко­за не может эффек­тив­но про­ни­кать внутрь кле­ток, и ее кон­цен­тра­ция в кро­ви воз­рас­та­ет, что запус­ка­ет кас­кад ком­пен­са­тор­ных реак­ций, вклю­чая гиперинсулинемию.

Гипе­рин­су­ли­не­мия, в свою оче­редь, сти­му­ли­ру­ет про­ли­фе­ра­цию глад­ко­мы­шеч­ных кле­ток сосу­ди­стой стен­ки, уси­ли­ва­ет син­тез кол­ла­ге­на, акти­ви­ру­ет ренин-ангио­тен­зи­но­вую систе­му и спо­соб­ству­ет задерж­ке натрия и жид­ко­сти, что ведет к повы­ше­нию арте­ри­аль­но­го дав­ле­ния. Кро­ме того, инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность ассо­ци­и­ро­ва­на с дис­ли­пи­де­ми­ей (повы­ше­ни­ем уров­ня триг­ли­це­ри­дов и сни­же­ни­ем липо­про­те­и­нов высо­кой плот­но­сти), уси­ле­ни­ем окис­ли­тель­но­го стрес­са и хро­ни­че­ским вос­па­ле­ни­ем низ­кой интен­сив­но­сти — все эти фак­то­ры явля­ют­ся дока­зан­ны­ми зве­нья­ми атерогенеза.

Вита­мин D, в свою оче­редь, обла­да­ет плей­отроп­ны­ми эффек­та­ми, выхо­дя­щи­ми дале­ко за рам­ки его клас­си­че­ской роли в регу­ля­ции каль­ци­е­во-фос­фор­но­го обме­на. Рецеп­то­ры вита­ми­на D (VDR) экс­прес­си­ру­ют­ся в широ­ком спек­тре тка­ней, вклю­чая эндо­те­лий сосу­дов, кар­дио­мио­ци­ты, клет­ки иммун­ной систе­мы и ост­ров­ко­вые клет­ки под­же­лу­доч­ной желе­зы. Актив­ная фор­ма вита­ми­на D — каль­цит­ри­ол — моду­ли­ру­ет экс­прес­сию генов, участ­ву­ю­щих в вос­па­ли­тель­ных реак­ци­ях, ангио­ге­не­зе, апо­пто­зе и регу­ля­ции арте­ри­аль­но­го давления.

Метаболические нарушения и дефицит витамина D

Дефи­цит вита­ми­на D ассо­ци­и­ро­ван с эндо­те­ли­аль­ной дис­функ­ци­ей, повы­шен­ной жест­ко­стью сосу­ди­стой стен­ки, акти­ва­ци­ей ренин-ангио­тен­зи­но­вой систе­мы и нару­ше­ни­ем сек­ре­ции инсулина.

При соче­тан­ном дей­ствии инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти и дефи­ци­та вита­ми­на D про­ис­хо­дит вза­им­ное потен­ци­ро­ва­ние пато­ло­ги­че­ских эффек­тов. С одной сто­ро­ны, инсу­ли­но­ре­зи­стент­ность усу­губ­ля­ет нару­ше­ния липид­но­го и угле­вод­но­го обме­на, созда­вая бла­го­при­ят­ный фон для раз­ви­тия ате­ро­скле­ро­ти­че­ских бля­шек. С дру­гой сто­ро­ны, недо­ста­ток вита­ми­на D уси­ли­ва­ет вос­па­ли­тель­ный ответ, спо­соб­ству­ет про­грес­си­ро­ва­нию эндо­те­ли­аль­ной дис­функ­ции и сни­жа­ет спо­соб­ность сосу­ди­стой систе­мы к адап­та­ции к мета­бо­ли­че­ским нагруз­кам. Сово­куп­ность этих изме­не­ний зна­чи­тель­но повы­ша­ет веро­ят­ность воз­ник­но­ве­ния ост­рых сосу­ди­стых ката­строф, таких как инфаркт мио­кар­да и ише­ми­че­ский инсульт.

Про­ве­ден­ное на базе UK Biobank иссле­до­ва­ние предо­ста­ви­ло убе­ди­тель­ные дока­за­тель­ства синер­ги­че­ско­го нега­тив­но­го вли­я­ния инсу­ли­но­ре­зи­стент­но­сти и дефи­ци­та вита­ми­на D на риск раз­ви­тия тяже­лых сер­деч­но-сосу­ди­стых собы­тий. Соче­та­ние этих двух фак­то­ров повы­ша­ет веро­ят­ность инфарк­та, инсуль­та и вне­зап­ной сер­деч­ной смер­ти на 26 про­цен­тов по срав­не­нию с лица­ми, у кото­рых оба пока­за­те­ля нахо­дят­ся в пре­де­лах нор­мы. Полу­чен­ные резуль­та­ты име­ют непо­сред­ствен­ное прак­ти­че­ское зна­че­ние для орга­ни­за­ции систе­мы здра­во­охра­не­ния и раз­ра­бот­ки кли­ни­че­ских реко­мен­да­ций. Внед­ре­ние ком­плекс­но­го скри­нин­га, вклю­ча­ю­ще­го оцен­ку как угле­вод­но-липид­но­го обме­на, так и ста­ту­са вита­ми­на D, поз­во­лит более эффек­тив­но выяв­лять паци­ен­тов с высо­ким сер­деч­но-сосу­ди­стым риском и свое­вре­мен­но про­во­дить кор­рек­цию выяв­лен­ных нарушений.

Tags:
, ,

Похожие посты