Иссле­до­ва­ние цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК поз­во­ля­ет выяв­лять моле­ку­ляр­ные при­зна­ки оста­точ­ной опу­хо­ле­вой болез­ни и оце­ни­вать риск воз­вра­ще­ния рака молоч­ной желе­зы. Новые науч­ные дан­ные под­твер­жда­ют про­гно­сти­че­скую цен­ность мето­да. Одна­ко его при­ме­не­ние для выбо­ра лече­ния пока тре­бу­ет допол­ни­тель­ных кли­ни­че­ских исследований.

Новый подход

К наблю­де­нию за пациентами

После завер­ше­ния лече­ния рака молоч­ной желе­зы паци­ент­ка про­дол­жа­ет нахо­дить­ся под наблю­де­ни­ем онко­ло­га. Даже если опе­ра­ция, лекар­ствен­ная тера­пия и луче­вое лече­ние завер­ше­ны, риск воз­вра­ще­ния забо­ле­ва­ния сохра­ня­ет­ся. Поэто­му после­ду­ю­щее наблю­де­ние оста­ет­ся важ­ной частью меди­цин­ской помощи.

Стан­дарт­ная про­грам­ма вклю­ча­ет осмот­ры, оцен­ку жалоб и мам­мо­гра­фию. Дру­гие иссле­до­ва­ния назна­ча­ют по пока­за­ни­ям. При этом суще­ству­ю­щие мето­ды визу­а­ли­за­ции не все­гда поз­во­ля­ют обна­ру­жить мини­маль­ные оста­точ­ные изме­не­ния. На ран­нем эта­пе повтор­но­го раз­ви­тия забо­ле­ва­ния объ­ем опу­хо­ле­вой тка­ни может быть слиш­ком мал для выяв­ле­ния с помо­щью луче­вых методов.

Поэто­му иссле­до­ва­те­ли изу­ча­ют воз­мож­ность допол­нить стан­дарт­ное наблю­де­ние ана­ли­зом кро­ви. Один из пер­спек­тив­ных под­хо­дов осно­ван на опре­де­ле­нии цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК. Метод поз­во­ля­ет искать в кро­ви гене­ти­че­ские фраг­мен­ты, кото­рые про­ис­хо­дят из кле­ток опу­хо­ли.
Эта тех­но­ло­гия отно­сит­ся к жид­кост­ной биоп­сии. В отли­чие от обыч­ной биоп­сии, при кото­рой полу­ча­ют обра­зец тка­ни, для иссле­до­ва­ния исполь­зу­ют кровь. Таким обра­зом, повтор­ный забор мате­ри­а­ла ста­но­вит­ся менее инва­зив­ным. Кро­ме того, появ­ля­ет­ся воз­мож­ность оце­ни­вать моле­ку­ляр­ные изме­не­ния в раз­ные пери­о­ды лечения.

Одна­ко важ­но раз­де­лять две само­сто­я­тель­ные зада­чи. Пер­вая — опре­де­лить, свя­зан ли обна­ру­жен­ный моле­ку­ляр­ный сиг­нал с повы­шен­ным риском реци­ди­ва. Вто­рая — дока­зать, что исполь­зо­ва­ние этой инфор­ма­ции для изме­не­ния лече­ния улуч­ша­ет про­дол­жи­тель­ность и каче­ство жиз­ни паци­ен­та. На сего­дняш­ний день науч­ные дан­ные убе­ди­тель­нее под­твер­жда­ют первую возможность.

Как работает исследование

Цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК

Опу­хо­ле­вые клет­ки отли­ча­ют­ся от здо­ро­вых рядом гене­ти­че­ских изме­не­ний. По мере роста и есте­ствен­но­го раз­ру­ше­ния часть их содер­жи­мо­го попа­да­ет в кро­во­ток. В резуль­та­те в кро­ви появ­ля­ют­ся неболь­шие фраг­мен­ты ДНК, содер­жа­щие изме­не­ния, харак­тер­ные для кон­крет­ной опухоли.

При этом кон­цен­тра­ция таких фраг­мен­тов может быть крайне низ­кой. Кро­ме того, в кро­ви одно­вре­мен­но при­сут­ству­ет боль­шое коли­че­ство сво­бод­ной ДНК, кото­рая обра­зу­ет­ся при обнов­ле­нии обыч­ных кле­ток орга­низ­ма. Поэто­му лабо­ра­то­рии необ­хо­ди­мо отли­чить опу­хо­ле­вые фраг­мен­ты от обще­го гене­ти­че­ско­го материала.

Возможности и ограничения жидкостной биопсии

От опухолевой ткани к анализу крови

Один из под­хо­дов преду­смат­ри­ва­ет пред­ва­ри­тель­ное иссле­до­ва­ние образ­ца опу­хо­ле­вой тка­ни. Спе­ци­а­ли­сты опре­де­ля­ют харак­тер­ные для нее гене­ти­че­ские изме­не­ния, а затем созда­ют инди­ви­ду­аль­ную панель моле­ку­ляр­ных при­зна­ков. При после­ду­ю­щих иссле­до­ва­ни­ях кро­ви лабо­ра­то­рия ищет имен­но эти изменения.

Такой под­ход назы­ва­ют иссле­до­ва­ни­ем, ори­ен­ти­ро­ван­ным на опу­холь кон­крет­но­го паци­ен­та. Его пре­иму­ще­ство заклю­ча­ет­ся в том, что лабо­ра­то­рия не ищет любые воз­мож­ные гене­ти­че­ские откло­не­ния, а отсле­жи­ва­ет зара­нее опре­де­лен­ные признаки.

Суще­ству­ют и дру­гие вари­ан­ты ана­ли­за. Напри­мер, неко­то­рые иссле­до­ва­ния направ­ле­ны на поиск изме­не­ний в зара­нее уста­нов­лен­ном набо­ре генов. Выбор под­хо­да зави­сит от кли­ни­че­ской зада­чи, осо­бен­но­стей опу­хо­ли и воз­мож­но­стей лаборатории.

Таким обра­зом, поло­жи­тель­ный резуль­тат ука­зы­ва­ет на обна­ру­же­ние опре­де­лен­ных моле­ку­ляр­ных при­зна­ков. Но сам по себе он не пока­зы­ва­ет, где нахо­дит­ся опу­холь, каков ее раз­мер и насколь­ко быст­ро она развивается.

Что показало пятилетнее исследование

Одним из важ­ных эта­пов изу­че­ния тех­но­ло­гии ста­ла рабо­та PRECISE, посвя­щен­ная оцен­ке цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК у паци­ен­ток с ран­ним раком молоч­ной железы.

В иссле­до­ва­ние вклю­чи­ли 227 паци­ен­ток с раком молоч­ной желе­зы II–III ста­дии. Участ­ни­цы име­ли HER2-поло­жи­тель­ную или трой­ную нега­тив­ную фор­му забо­ле­ва­ния. Основ­ная зада­ча состо­я­ла в том, что­бы опре­де­лить, может ли иссле­до­ва­ние цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК помочь оце­нить ответ на пред­опе­ра­ци­он­ное лекар­ствен­ное лечение.

Допол­ни­тель­но уче­ные изу­ча­ли связь резуль­та­тов ана­ли­за с после­ду­ю­щим риском воз­вра­ще­ния заболевания.

Из 227 участ­ниц дан­ные 220 паци­ен­ток уда­лось оце­нить по основ­но­му пока­за­те­лю. У 91 жен­щи­ны, или 41%, был достиг­нут пол­ный пато­ло­ги­че­ский ответ. Это озна­ча­ет, что после пред­опе­ра­ци­он­но­го лече­ния в иссле­до­ван­ном хирур­ги­че­ском мате­ри­а­ле не обна­ру­жи­ли оста­точ­ной инва­зив­ной опухоли.

Иссле­до­ва­те­ли оце­ни­ва­ли нали­чие опу­хо­ле­вой ДНК в трех вре­мен­ных точ­ках: до нача­ла лече­ния, после пред­опе­ра­ци­он­ной тера­пии перед опе­ра­ци­ей и после хирур­ги­че­ско­го вмешательства.

Результаты до и после операции

Резуль­та­ты пока­за­ли, что после пред­опе­ра­ци­он­ной тера­пии все паци­ент­ки с пол­ным пато­ло­ги­че­ским отве­том име­ли отри­ца­тель­ный резуль­тат иссле­до­ва­ния цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК. Одна­ко отри­ца­тель­ный резуль­тат встре­чал­ся и у 40% жен­щин, у кото­рых оста­точ­ная опу­холь все же сохранялась.

Отри­ца­тель­ная про­гно­сти­че­ская цен­ность теста в отно­ше­нии пол­но­го пато­ло­ги­че­ско­го отве­та соста­ви­ла 60%. Таким обра­зом, основ­ная цель иссле­до­ва­ния достиг­ну­та не была: метод не смог с доста­точ­ной надеж­но­стью отли­чить паци­ен­ток с пол­ным отве­том от тех, у кого сохра­ня­лись опу­хо­ле­вые клетки.

Вме­сте с тем допол­ни­тель­ный ана­лиз выявил дру­гую важ­ную зако­но­мер­ность. Обна­ру­же­ние опу­хо­ле­вой ДНК после пред­опе­ра­ци­он­но­го лече­ния было свя­за­но с повы­шен­ным риском после­ду­ю­ще­го реци­ди­ва. Отно­ше­ние рис­ков соста­ви­ло 8,9.

Еще более выра­жен­ная связь отме­че­на после опе­ра­ции. У паци­ен­ток, в кро­ви кото­рых сохра­ня­лась цир­ку­ли­ру­ю­щая опу­хо­ле­вая ДНК, риск реци­ди­ва был зна­чи­тель­но выше. Отно­ше­ние рис­ков соста­ви­ло 128 при 95-про­цент­ном дове­ри­тель­ном интер­ва­ле от 15 до 1083.

В груп­пе с отри­ца­тель­ным резуль­та­том после опе­ра­ции пяти­лет­няя выжи­ва­е­мость без инва­зив­но­го забо­ле­ва­ния соста­ви­ла 94%.

Почему раннее обнаружение молекулярных признаков имеет значение

После завер­ше­ния лече­ния в орга­низ­ме могут сохра­нять­ся отдель­ные опу­хо­ле­вые клет­ки или неболь­шие груп­пы кле­ток. Они спо­соб­ны нахо­дить­ся вне зоны пер­во­на­чаль­но­го хирур­ги­че­ско­го вме­ша­тель­ства и не опре­де­лять­ся при стан­дарт­ных исследованиях.

Такое состо­я­ние назы­ва­ют мини­маль­ной оста­точ­ной опу­хо­ле­вой болез­нью. Оно не все­гда сопро­вож­да­ет­ся кли­ни­че­ски­ми симп­то­ма­ми или изме­не­ни­я­ми, кото­рые мож­но уви­деть на снимках.

Если опу­хо­ле­вые клет­ки начи­на­ют раз­мно­жать­ся, со вре­ме­нем может сфор­ми­ро­вать­ся очаг, доступ­ный для обна­ру­же­ния с помо­щью визу­а­ли­за­ции. Меж­ду появ­ле­ни­ем пер­вых моле­ку­ляр­ных при­зна­ков и кли­ни­че­ским выяв­ле­ни­ем забо­ле­ва­ния может прой­ти зна­чи­тель­ный период.

Поэто­му иссле­до­ва­ние цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК потен­ци­аль­но поз­во­ля­ет сокра­тить этот про­ме­жу­ток. Оно дает воз­мож­ность обна­ру­жить при­зна­ки моле­ку­ляр­но­го воз­вра­ще­ния забо­ле­ва­ния до появ­ле­ния симп­то­мов или изме­не­ний на снимках.

Почему отрицательный результат не исключает заболевание

Несмот­ря на раз­ви­тие лабо­ра­тор­ных тех­но­ло­гий, иссле­до­ва­ние цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК име­ет огра­ни­че­ния. Одно из них свя­за­но с осо­бен­но­стя­ми самой опу­хо­ли. Раз­ные ново­об­ра­зо­ва­ния выде­ля­ют неоди­на­ко­вое коли­че­ство гене­ти­че­ско­го мате­ри­а­ла в кровь.

На этот про­цесс вли­я­ют раз­мер опу­хо­ли, ее рас­по­ло­же­ние, био­ло­ги­че­ские свой­ства и актив­ность кле­ток. Поэто­му даже при нали­чии оста­точ­ной опу­хо­ле­вой болез­ни кон­цен­тра­ция цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК может ока­зать­ся ниже поро­га обнаружения.

Это осо­бен­но важ­но при ран­них ста­ди­ях забо­ле­ва­ния. Коли­че­ство опу­хо­ле­вых кле­ток может быть неболь­шим, а зна­чит, объ­ем выде­ля­е­мой ими ДНК — недо­ста­точ­ным для полу­че­ния поло­жи­тель­но­го результата.

Может ли анализ заменить стандартное наблюдение

Жид­кост­ная биоп­сия не заме­ня­ет мам­мо­гра­фию, уль­тра­зву­ко­вое иссле­до­ва­ние, маг­нит­но-резо­нанс­ную томо­гра­фию и дру­гие мето­ды визу­а­ли­за­ции. Она так­же не отме­ня­ет осмот­ры онко­ло­га и выпол­не­ние инди­ви­ду­аль­но­го пла­на наблюдения.

Эти мето­ды реша­ют раз­ные зада­чи. Визу­а­ли­за­ция помо­га­ет опре­де­лить рас­по­ло­же­ние и харак­те­ри­сти­ки оча­га. Лабо­ра­тор­ное иссле­до­ва­ние цир­ку­ли­ру­ю­щей опу­хо­ле­вой ДНК поз­во­ля­ет обна­ру­жи­вать опре­де­лен­ные моле­ку­ляр­ные при­зна­ки заболевания.

Их потен­ци­аль­ное соче­та­ние может рас­ши­рить диа­гно­сти­че­ские воз­мож­но­сти. Одна­ко пока не уста­нов­ле­но, какая модель при­ме­не­ния обес­пе­чи­ва­ет наи­боль­шую пользу.

От прогноза к клиническому решению

Цир­ку­ли­ру­ю­щая опу­хо­ле­вая ДНК пред­став­ля­ет собой пер­спек­тив­ный инстру­мент пер­со­на­ли­зи­ро­ван­ной онко­ло­гии. Она поз­во­ля­ет полу­чать допол­ни­тель­ную инфор­ма­цию о био­ло­ги­че­ской актив­но­сти забо­ле­ва­ния и потен­ци­аль­но выяв­лять моле­ку­ляр­ные при­зна­ки реци­ди­ва рань­ше тра­ди­ци­он­ных методов.

На совре­мен­ном эта­пе жид­кост­ную биоп­сию сле­ду­ет рас­смат­ри­вать как раз­ви­ва­ю­щий­ся инстру­мент оцен­ки рис­ка, а не как само­сто­я­тель­ный спо­соб диа­гно­сти­ки реци­ди­ва или заме­ну стан­дарт­но­го наблюдения.

Tags:
, ,

Похожие посты