Совре­мен­ная кар­дио­ло­гия все чаще обра­ща­ет­ся к дости­же­ни­ям моле­ку­ляр­ной гене­ти­ки в поис­ке реше­ний для кон­тро­ля липид­но­го обме­на. Недав­ние кли­ни­че­ские дан­ные, демон­стри­ру­ют потен­ци­ал инно­ва­ци­он­но­го под­хо­да к кор­рек­ции дис­ли­пи­де­мии с помо­щью редак­ти­ро­ва­ния гено­ма.
Резуль­та­ты иссле­до­ва­ния VERVE-102 откры­ва­ют новые гори­зон­ты в тера­пии повы­шен­но­го уров­ня холе­сте­ри­на, пред­ла­гая кон­цеп­цию одно­крат­но­го вме­ша­тель­ства для дол­го­сроч­но­го кон­тро­ля мета­бо­ли­че­ских пока­за­те­лей. Соглас­но опуб­ли­ко­ван­ным дан­ным, при­ме­не­ние экс­пе­ри­мен­таль­но­го пре­па­ра­та поз­во­ля­ет добить­ся выра­жен­но­го и устой­чи­во­го сни­же­ния кон­цен­тра­ции ате­ро­ген­ных липо­про­те­и­нов при бла­го­при­ят­ном про­фи­ле безопасности.

В кли­ни­че­ское иссле­до­ва­ние фазы 1b под назва­ни­ем Heart-2 вклю­че­ны паци­ен­ты с отя­го­щен­ным сер­деч­но-сосу­ди­стым ана­мне­зом, вклю­чая гете­ро­зи­гот­ную семей­ную гипер­хо­ле­сте­ри­не­мию или вери­фи­ци­ро­ван­ную ран­нюю ише­ми­че­скую болезнь серд­ца. Общий раз­мер ана­ли­зи­ру­е­мой выбор­ки соста­вил 35 доб­ро­воль­цев, полу­чав­ших одно­крат­ную внут­ри­вен­ную инфу­зию пре­па­ра­та VERVE-102. Основ­ной целью иссле­до­ва­ния явля­лась оцен­ка без­опас­но­сти мето­да редак­ти­ро­ва­ния гено­ма при одно­крат­ном вве­де­нии. Вто­рич­ные конеч­ные точ­ки вклю­ча­ли дина­ми­ку уров­ня липо­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти (LDL / low-density lipoprotein) и бел­ка PCSK9 (kexin type 9) в сыво­рот­ке крови.

Механизм действия препарата

VERVE-102 отно­сит­ся к клас­су in vivo пре­па­ра­тов для редак­ти­ро­ва­ния осно­ва­ний. Тех­но­ло­гия бази­ру­ет­ся на достав­ке в клет­ки пече­ни двух клю­че­вых РНК-ком­по­нен­тов с помо­щью липид­ных нано­ча­стиц (LNP), конъ­юги­ро­ван­ных с N-аце­ти­лга­лак­то­за­ми­ном (GalNAc). Пер­вый ком­по­нент пред­став­ля­ет собой мат­рич­ную РНК (mRNA), коди­ру­ю­щую аде­ни­но­вый редак­тор осно­ва­ний (ABE). Вто­рой ком­по­нент — направ­ля­ю­щая РНК (gRNA), спе­ци­фич­ная к гену PCSK9. Вза­и­мо­дей­ствие ука­зан­ных моле­кул при­во­дит к одно­нук­лео­тид­ной замене в сай­те-мише­ни, что фор­ми­ру­ет преж­де­вре­мен­ный стоп-кодон в откры­той рам­ке счи­ты­ва­ния гена. Резуль­та­том явля­ет­ся пол­ная инак­ти­ва­ция гена PCSK9 в гено­ме гепа­то­ци­тов, что предот­вра­ща­ет син­тез соот­вет­ству­ю­ще­го белка.

Белок PCSK9 в нор­ме свя­зы­ва­ет­ся с рецеп­то­ра­ми липо­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти (LDLR) на поверх­но­сти гепа­то­ци­тов и направ­ля­ет их на лизо­со­маль­ную дегра­да­цию, сни­жая спо­соб­ность пече­ни улав­ли­вать и ути­ли­зи­ро­вать ате­ро­ген­ные липо­про­те­иды из кро­во­то­ка. Инак­ти­ва­ция гена PCSK9 вос­ста­нав­ли­ва­ет экс­прес­сию LDLR, повы­ша­ет кли­ренс LDL и стой­ко умень­ша­ет кон­цен­тра­цию ате­ро­ген­ной фрак­ции холестерина.

Количественные показатели эффективности

Ана­лиз био­хи­ми­че­ских пара­мет­ров участ­ни­ков иссле­до­ва­ния пока­зал зави­си­мое от дозы сни­же­ние уров­ней как PCSK9, так и LDL. При при­ме­не­нии мак­си­маль­ной иссле­ду­е­мой дози­ров­ки (1,0 мг на кг мас­сы тела) было зафик­си­ро­ва­но сни­же­ние кон­цен­тра­ции липо­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти в сред­нем на 62% от исход­но­го уров­ня. Одно­вре­мен­но с LDL наблю­да­лось про­пор­ци­о­наль­ное сни­же­ние уров­ня бел­ка PCSK9. В груп­пе мак­си­маль­ной дози­ров­ки пока­за­тель PCSK9 про­де­мон­стри­ро­вал редук­цию, дости­гав­шую 88% по срав­не­нию с исход­ны­ми зна­че­ни­я­ми. В отдель­ных слу­ча­ях у паци­ен­тов, полу­чав­ших пре­па­рат в дозе 0,6 мг на кг мас­сы тела, заре­ги­стри­ро­ва­но мак­си­маль­ное сни­же­ние LDL на 69% от исход­но­го уров­ня. Ана­ли­ти­че­ская груп­па ком­па­нии-раз­ра­бот­чи­ка зафик­си­ро­ва­ла, что каж­дый из трех участ­ни­ков, полу­чив­ших дозу 50 мг и более, достиг сни­же­ния LDL более чем на 50%.

Одним из наи­бо­лее зна­чи­мых выво­дов иссле­до­ва­ния явля­ет­ся дли­тель­ность сохра­не­ния достиг­ну­то­го резуль­та­та. Пери­од наблю­де­ния за частью участ­ни­ков соста­вил 18 меся­цев. На всем про­тя­же­нии ука­зан­но­го интер­ва­ла зафик­си­ро­ван­ный уро­вень LDL и PCSK9 оста­вал­ся ста­биль­но сни­жен­ным без при­зна­ков воз­вра­та к исход­ным зна­че­ни­ям. При­ме­ча­тель­но, что про­то­ко­лом иссле­до­ва­ния преду­смот­ре­но дол­го­сроч­ное наблю­де­ние за участ­ни­ка­ми в тече­ние 15 лет после вве­де­ния пре­па­ра­та. Это поз­во­лит оце­нить устой­чи­вость гене­ти­че­ской моди­фи­ка­ции и ее вли­я­ние на кли­ни­че­ские исхо­ды в отда­лен­ной перспективе.

Генная терапия гиперхолестеринемии

Потен­ци­аль­ные отли­чи­тель­ные харак­те­ри­сти­ки VERVE-102 заклю­ча­ют­ся в кон­цеп­ции одно­крат­но­го пожиз­нен­но­го вме­ша­тель­ства. Тех­но­ло­гия базо­во­го редак­ти­ро­ва­ния направ­ле­на на созда­ние посто­ян­ной гене­ти­че­ской моди­фи­ка­ции, кото­рая тео­ре­ти­че­ски может обес­пе­чи­вать защи­ту от ате­ро­скле­ро­ти­че­ско­го пора­же­ния сосу­ди­сто­го рус­ла на про­тя­же­нии всей после­ду­ю­щей жиз­ни пациента.

Ограничения текущего исследования

Несмот­ря на обна­де­жи­ва­ю­щие резуль­та­ты, теку­щее иссле­до­ва­ние име­ет ряд мето­до­ло­ги­че­ских огра­ни­че­ний, кото­рые необ­хо­ди­мо учи­ты­вать при интер­пре­та­ции полу­чен­ных дан­ных. Фаза 1b вклю­ча­ла 35 участ­ни­ков, что недо­ста­точ­но для оцен­ки эффек­тив­но­сти в раз­лич­ных под­груп­пах паци­ен­тов (напри­мер, с раз­ным гене­ти­че­ским поли­мор­физ­мом, с сопут­ству­ю­щей тера­пи­ей ста­ти­на­ми или без нее). Иссле­до­ва­ние не вклю­ча­ло пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мую груп­пу, что огра­ни­чи­ва­ет воз­мож­ность исклю­че­ния эффек­та регрес­сии к сред­не­му и дру­гих потен­ци­аль­ных систе­ма­ти­че­ских оши­бок. Хотя у части паци­ен­тов пери­од наблю­де­ния соста­вил 18 меся­цев, для оцен­ки отда­лен­ной без­опас­но­сти ген­ной тера­пии тре­бу­ют­ся более дли­тель­ные сроки.

Кли­ни­че­ское иссле­до­ва­ние VERVE-102 фазы 1b про­де­мон­стри­ро­ва­ло, что одно­крат­ное внут­ри­вен­ное вве­де­ние пре­па­ра­та на осно­ве тех­но­ло­гии редак­ти­ро­ва­ния осно­ва­ний при­во­дит к выра­жен­но­му и устой­чи­во­му сни­же­нию уров­ня ате­ро­ген­но­го холе­сте­ри­на у паци­ен­тов с наслед­ствен­ной гипер­хо­ле­сте­ри­не­ми­ей и ран­ней ише­ми­че­ской болез­нью серд­ца. Пока­за­те­ли редук­ции LDL (в сред­нем 62% при мак­си­маль­ной дози­ров­ке) и PCSK9 (88%) сопо­ста­ви­мы или пре­вос­хо­дят эффек­тив­ность суще­ству­ю­щих клас­сов липид­сни­жа­ю­щих препаратов.

Про­филь без­опас­но­сти VERVE-102 харак­те­ри­зу­ет­ся отсут­стви­ем серьез­ных неже­ла­тель­ных явле­ний, свя­зан­ных с лече­ни­ем, и бла­го­при­ят­ным отли­ча­ем от пред­ше­ству­ю­щей вер­сии VERVE-101 бла­го­да­ря при­ме­не­нию моди­фи­ци­ро­ван­ной систе­мы достав­ки (GalNAc-LNP). Пери­од наблю­де­ния до 18 меся­цев не выявил при­зна­ков утра­ты эффек­тив­но­сти, а дол­го­сроч­ное наблю­де­ние, запла­ни­ро­ван­ное на 15 лет, поз­во­лит оце­нить устой­чи­вость гене­ти­че­ской моди­фи­ка­ции и ее отда­лен­ные эффек­ты. VERVE-102 пред­став­ля­ет собой пер­спек­тив­ное направ­ле­ние в обла­сти ген­ной тера­пии сер­деч­но-сосу­ди­стых заболеваний.

Tags:
,

Похожие посты