В последние годы иммунотерапия онкологических заболеваний, основанная на блокаде иммунных контрольных точек, продемонстрировала значительные клинические успехи при ряде злокачественных новообразований. Однако часть пациентов не отвечает на данный вид лечения, а у некоторых развивается приобретенная резистентность. В связи с этим актуальной задачей является поиск новых молекулярных мишеней, воздействие на которые позволит повысить эффективность иммунотерапии и расширить круг пациентов, получающих пользу от данного подхода. Сотрудниками Института рака Дана-Фарбер (Бостон, США) получили данные, свидетельствующие о том, что ингибирование циклин-зависимой киназы 2 (CDK2) может служить эффективной стратегией преодоления устойчивости опухолей к иммунотерапии.
Новая функция CDK2
Регуляция иммунного ответа
В ходе исследования, была обнаружена ранее неизвестная функция CDK2, не связанная с регуляцией клеточного деления. Автор работы, доктор философии Чэнь Чу, поставил целью изучить функции CDK2 за пределами контроля пролиферации. При элиминации CDK2 в опухолевых клетках наблюдались изменения экспрессии генов, активирующие иммунные сигнальные пути, включая гены, вовлеченные в ответ опухолей на иммунотерапию. Механизм данного эффекта был раскрыт на молекулярном уровне. При гиперактивации комплекса циклин E–CDK2 в опухолевых клетках происходит фосфорилирование эпигенетического регулятора — белка BRD4. Это ограничивает связывание BRD4 с хроматином и снижает экспрессию генов, ассоциированных с иммунным ответом. В числе подавляемых генов — участки, ответственные за процессинг и презентацию антигенов, гены, индуцируемые интерфероном, а также другие гены, связанные с иммунными контрольными точками. Как следствие, опухолевые клетки становятся менее заметными для иммунной системы и приобретают устойчивость к ингибиторам контрольных точек.
Экспериментальное подтверждение эффективности
Комбинированной терапии
Для проверки гипотезы о возможности преодоления резистентности к иммунотерапии посредством ингибирования CDK2 были проведены эксперименты на животных моделях колоректального рака и рака молочной железы. Генетическое инактивирование CDK2, а также применение фармакологического ингибитора тегтоциклиба в комбинации с блокатором иммунных контрольных точек значительно повышало выживаемость животных по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Наибольший интерес представляют результаты, полученные на модели тройного негативного рака молочной железы — агрессивного подтипа, который характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2 и традиционно демонстрирует низкую чувствительность к иммунотерапии. Данная модель была полностью резистентна к блокаде иммунных контрольных точек при применении в виде монотерапии. Однако у животных, получавших комбинированное лечение, наблюдалась полная регрессия опухолей.
Дополнительным механизмом, обусловливающим синергический эффект комбинации, является воздействие ингибирования CDK2 не только на опухолевые клетки, но и на микроокружение опухоли. Установлено, что блокада CDK2 увеличивает количество дендритных клеток в опухолевом микроокружении и усиливает их способность захватывать опухолевые антигены и представлять их Т-лимфоцитам. Ингибитор CDK2 одновременно повышает уязвимость раковых клеток для иммунной системы и усиливает способность последней распознавать опухоль.
Клинико-эпидемиологические данные
Для оценки клинической значимости полученных молекулярных данных исследователи обратились к базам данных и анализ показал, что высокий уровень экспрессии циклина E и CDK2 ассоциирован с неудовлетворительными ответами на блокаду иммунных контрольных точек. Дополнительный анализ данных Атласа генома рака выявил, что гиперактивация пути циклин E–CDK2 коррелирует с подавлением иммунных генов при многих видах злокачественных новообразований. В их число входят рак легкого, рак печени, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак кишечника, меланома и лимфома. Данное наблюдение указывает на то, что стратегия ингибирования CDK2 для повышения эффективности иммунотерапии может быть применима при широком спектре онкологических заболеваний.
Результаты исследования ученых Института рака Дана-Фарбер свидетельствуют о том, что ингибирование циклин-зависимой киназы 2 представляет собой перспективную стратегию преодоления резистентности к иммунотерапии при злокачественных новообразованиях. Молекулярный механизм данного эффекта связан с модуляцией эпигенетической регуляции генов иммунного ответа через белок BRD4. В доклинических моделях комбинация ингибитора CDK2 с блокатором иммунных контрольных точек продемонстрировала высокую эффективность, включая полную эрадикацию опухолей при тройном негативном раке молочной железы. Учитывая, что гиперактивация пути циклин E–CDK2 наблюдается при многих видах рака и ассоциирована с подавлением иммунных генов, данный подход потенциально применим при широком спектре онкологических заболеваний.
Кардиология
Инфектология
Онкология
Фертильность
Нефрология
Эндокринология