Про­то­ко­вый рак под­же­лу­доч­ной желе­зы отно­сит­ся к наи­бо­лее агрес­сив­ным зло­ка­че­ствен­ным ново­об­ра­зо­ва­ни­ям. В струк­ту­ре общей онко­ло­ги­че­ской забо­ле­ва­е­мо­сти его доля отно­си­тель­но неве­ли­ка, одна­ко ука­зан­ная лока­ли­за­ция зани­ма­ет веду­щие пози­ции по пока­за­те­лям смерт­но­сти. Это обу­слов­ле­но позд­ней диа­гно­сти­кой, быст­рым мета­ста­зи­ро­ва­ни­ем и устой­чи­во­стью к суще­ству­ю­щим мето­дам лекар­ствен­но­го лече­ния. Тра­ди­ци­он­ная систем­ная тера­пия при дис­се­ми­ни­ро­ван­ных фор­мах PDAC демон­стри­ру­ет огра­ни­чен­ную эффек­тив­ность. После про­грес­си­ро­ва­ния на пер­вой линии химио­те­ра­пии выбор вари­ан­тов лече­ния оста­ет­ся сужен­ным, а про­гноз паци­ен­тов оце­ни­ва­ет­ся как небла­го­при­ят­ный. Дол­го­вре­мен­ная выжи­ва­е­мость в дан­ной когор­те не пре­вы­ша­ет несколь­ких месяцев.

В осно­ве пато­ге­не­за PDAC, по совре­мен­ным пред­став­ле­ни­ям, лежит акти­ви­ру­ю­щая мута­ция в гене KRAS. Соглас­но опуб­ли­ко­ван­ным дан­ным, часто­та выяв­ле­ния дан­ной мута­ции при этой опу­хо­ли дости­га­ет 90–95% слу­ча­ев. Дли­тель­ное вре­мя мутант­ная изо­фор­ма бел­ка RAS счи­та­лась «неуяз­ви­мой» мише­нью для тар­гет­ной тера­пии из-за слож­но­сти пря­мо­го фар­ма­ко­ло­ги­че­ско­го воз­дей­ствия на нее.

Материалы и методы 

Иссле­до­ва­ние RASolute 302

Иссле­до­ва­ние RASolute 302 пред­став­ля­ет собой гло­баль­ное, мно­го­цен­тро­вое, ран­до­ми­зи­ро­ван­ное, откры­тое иссле­до­ва­ние III фазы с актив­ным кон­тро­лем. Вклю­чен­ные в ана­лиз паци­ен­ты (все­го 500 чело­век) стра­да­ли мета­ста­ти­че­ским PDAC, ранее полу­чав­шим систем­ную тера­пию. Ран­до­ми­за­ция осу­ществ­ля­лась в соот­но­ше­нии 1:1. Участ­ни­ки экс­пе­ри­мен­таль­ной груп­пы (n=248) полу­ча­ли перо­раль­ный пре­па­рат Daraxonrasib один раз в сут­ки (режим моно­те­ра­пии). Паци­ен­там кон­троль­ной груп­пы (n=252) назна­ча­ли один из режи­мов стан­дарт­ной цито­ток­си­че­ской химио­те­ра­пии на усмот­ре­ние иссле­до­ва­те­ля. Пер­вич­ны­ми конеч­ны­ми точ­ка­ми иссле­до­ва­ния явля­лись: общая выжи­ва­е­мость (OS); выжи­ва­е­мость без про­грес­си­ро­ва­ния (PFS). Вто­рич­ные конеч­ные точ­ки: объ­ек­тив­ная часто­та отве­та (ORR); пока­за­те­ли каче­ства жиз­ни, реги­стри­ру­е­мые паци­ен­та­ми (QOL). Ана­лиз про­во­дил­ся в двух пред­ва­ри­тель­но опре­де­лен­ных груп­пах: у паци­ен­тов с мута­ци­я­ми RAS G12, а так­же в общей попу­ля­ции (ITT), вклю­чав­шей боль­ных с дру­ги­ми мута­ци­я­ми RAS и паци­ен­тов без иден­ти­фи­ци­ро­ван­ных мута­ций это­го гена.

Результаты эффективности

Клю­че­вые конеч­ные точки

При меди­ане наблю­де­ния 8,5 меся­цев в груп­пе паци­ен­тов с мута­ци­я­ми RAS G12 при­ме­не­ние Daraxonrasib ассо­ци­и­ро­ва­лось с дву­крат­ным уве­ли­че­ни­ем меди­а­ны OS:

  • 13,2 меся­ца (95% дове­ри­тель­ный интер­вал, CI: 10,0 — не достиг­нут) в груп­пе Daraxonrasib;
  • 6,6 меся­ца (95% CI: 5,4–8,2) в груп­пе химиотерапии.

Отно­ше­ние рис­ков (HR) соста­ви­ло 0,40. В общей попу­ля­ции (ITT) заре­ги­стри­ро­ва­на близ­кая к это­му закономерность:

  • 13,2 меся­ца для Daraxonrasib;
  • 6,7 меся­ца для груп­пы химиотерапии.

Дан­ные зна­че­ния HR соот­вет­ству­ют сни­же­нию отно­си­тель­но­го рис­ка смер­ти на 60%. Пока­за­те­ли 12-месяч­ной выжи­ва­е­мо­сти в груп­пе Daraxonrasib дости­га­ли 53,3%, в то вре­мя как в кон­троль­ной груп­пе химио­те­ра­пии этот пока­за­тель соста­вил лишь 18,7%. Дан­ный резуль­тат интер­пре­ти­ру­ет­ся иссле­до­ва­те­ля­ми как «бес­пре­це­дент­ный» при­ме­ни­тель­но к тера­пии вто­рой линии PDAC.

Таргетная терапия рака поджелудочной

Безопасность и переносимость

Про­филь без­опас­но­сти оце­ни­вал­ся в ходе все­го пери­о­да наблю­де­ния. Daraxonrasib про­де­мон­стри­ро­вал более бла­го­при­ят­ный про­филь ток­сич­но­сти в срав­не­нии со стан­дарт­ной поли­хи­мио­те­ра­пи­ей. Зна­чи­мых новых сиг­на­лов без­опас­но­сти в ходе иссле­до­ва­ния заре­ги­стри­ро­ва­но не было. Наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ны­ми неже­ла­тель­ны­ми явле­ни­я­ми в груп­пе Daraxonrasib явля­лись: сыпь, диа­рея, сто­ма­тит. Боль­шин­ство этих явле­ний отно­си­лись к 1-й или 2-й сте­пе­ни тяже­сти. Часто­та отме­ны тера­пии из-за ток­сич­но­сти в груп­пе Daraxonrasib была низ­кой, что рас­це­ни­ва­ет­ся как сви­де­тель­ство хоро­шей пере­но­си­мо­сти пре­па­ра­та в прак­ти­че­ских усло­ви­ях. Паци­ен­ты, полу­чав­шие Daraxonrasib, досто­вер­но поз­же отме­ча­ли ухуд­ше­ние пока­за­те­лей, свя­зан­ных с онко­ло­ги­че­ской болью, общим состо­я­ни­ем здо­ро­вья и каче­ством жиз­ни, по срав­не­нию с кон­троль­ной группой.

При­ве­ден­ные резуль­та­ты вызва­ли широ­кий резо­нанс в про­фес­си­о­наль­ном сооб­ще­стве и были пред­став­ле­ны на пле­нар­ной сес­сии еже­год­но­го собра­ния Аме­ри­кан­ско­го обще­ства кли­ни­че­ской онко­ло­гии в 2026 году.

Веду­щий иссле­до­ва­тель Брай­ан Вол­пин, дирек­тор Цен­тра иссле­до­ва­ний рака под­же­лу­доч­ной желе­зы семьи Хейл, ком­мен­ти­руя ито­ги, заявил: «Это иссле­до­ва­ние важ­но, посколь­ку оно направ­ле­но на серьез­ную неудо­вле­тво­рен­ную меди­цин­скую потреб­ность у паци­ен­тов с ранее лечен­ным мета­ста­ти­че­ским PDAC, для кото­рых еди­ный стан­дарт тера­пии не уста­нов­лен, а доступ­ная цито­ток­си­че­ская химио­те­ра­пия дает скром­ную поль­зу при суще­ствен­ной токсичности».

Управ­ле­ние по кон­тро­лю за пище­вы­ми про­дук­та­ми и лекар­ства­ми США (FDA) при­сво­и­ло Daraxonrasib ста­тус про­рыв­ной тера­пии для лече­ния паци­ен­тов с ранее лечен­ным мета­ста­ти­че­ским PDAC с мута­ци­я­ми KRAS G12. Реше­ние было при­ня­то на осно­ве обна­де­жи­ва­ю­щих дан­ных I фазы. При­ме­не­ние Daraxonrasib у паци­ен­тов с ранее лечен­ным мета­ста­ти­че­ским PDAC при­во­дит к дву­крат­но­му уве­ли­че­нию меди­а­ны общей и без­ре­грес­си­он­ной выжи­ва­е­мо­сти по срав­не­нию со стан­дарт­ной химио­те­ра­пи­ей. Будучи пан-инги­би­то­ром RAS(ON), пре­па­рат демон­стри­ру­ет кли­ни­че­ски зна­чи­мую актив­ность при широ­ком спек­тре мута­ций, а так­же у паци­ен­тов без иден­ти­фи­ци­ро­ван­ных мута­ций. Daraxonrasib обла­да­ет более бла­го­при­ят­ным про­фи­лем ток­сич­но­сти по срав­не­нию с цито­ста­ти­че­ской химио­те­ра­пи­ей, что обу­слов­ли­ва­ет луч­шее каче­ство жиз­ни паци­ен­тов на лече­нии. Дан­ное собы­тие спо­соб­но изме­нить стан­дар­ты лече­ния мета­ста­ти­че­ско­го PDAC.

Tags:
, , ,

Похожие посты